α,β-insaturi
Addizione coniugata ai composti carbonilici α,β-insaturi
Il sistema carbonilico insaturo ha due centri elettrofili: il carbonio carbonilico e il carbonio terminale del sistema insaturo.
Dove avverrà l’attacco di un nucleofilo? Al carbonio carbonilico o al doppio legame?
Se l’attacco avviene al carbonio insaturo si parla di addizione coniugata.
1S1097 Ch 22 Addizione 1,2 vs. addizione 1,4
A causa della tautomerizzazione del prodotto (da enolo a composto carbonilico) il prodotto finale corrisponde formalmente all’addizione di HX al doppio legame.
Sintesi di sistemi carbonilici α,β-insaturi
Reazioni di eliminazione
La strategia dipende dalla posizione relativa del gruppo uscente rispetto al carbonile.
3S1098
Eliminazione del gruppo in α al carbonile
Si genera un carbanione in α al carbonile inserendo un gruppo fenilseleniuro o fenilsolfuro.
Dopo ossidazione questi gruppi eliminano PhSeOH o PhSOH per semplice riscaldamento.
4S1099
Eliminazione del gruppo in β al carbonile
Condensazione aldolica
Riduzione di un β-cheto estere
5S1099
Eliminazione del gruppo in β al carbonile: reazione di Mannich
Mediante reazione di Mannich si ottiene un chetone che possiede un gruppo uscente in β al carbonile.
La reazione avviene per reazione di uno ione imminio (elettrofilo) e un composto carbonilico (nucleofilo).
(CH3)2N=CH2+ I- (sale di Eschenmoser)
6S1101
Reazione di Mannich
Gli ioni imminio possono essere generati in situ mediante reazione di un’ammina secondaria (dimetilammina) e un composto carbonilico (formaldeide), oppure utilizzati preformati.
Poiché non vi sono protoni in β, in condizioni debolmente acide si ha eliminazione di acqua e formazione del sale di dialchilimminio.
7S1100
Reazione di Mannich
Lo ione imminio ha un carbonio elettrofilo in grado di reagire con un nucleofilo, nel caso specifico un enolo. Si ottiene la forma protonata di un β-dimetilamminochetone (base di Mannich).
8S1101
Reazione di Mannich
Una volta formata, una base di Mannich (o il suo acido coniugato) è in grado di eliminare l’ammina per semplice riscaldamento, fornendo il sistema insaturo.
9S1102
Reazione di Mannich
Se sono necessarie condizioni di reazione più blande, la base di Mannich può essere metilata con CH3I. Si ottiene un miglior gruppo uscente (NMe3) che elimina per trattamento basico (eliminazione di Hoffman, E1cb).
10S1102
Reazione di Mannich
La reazione di Mannich avviene anche con i fenoli.
11S1102
Addizione coniugata di acqua
Meccanismo in condizioni basiche.
12S1103
Addizione coniugata di acqua
La reazione può anche avvenire in ambiente acido.
La protonazione del carbonile genera un centro elettrofilo sia su C-2 che su C-4.
13S1104
Addizione coniugata di acqua
Se l’acqua reagisce al C-2 si ottiene la forma idrata.
Questi derivati sono instabili; eliminano acqua rigenerando il prodotto di partenza.
14S1104
Addizione coniugata di acqua
Se l’acqua reagisce al C-4 si ottiene l’enolo che, dopo tautomeria, genera l’idrossichetone.
15S1104-5
Esercizio
L’acqua può anche dare addizione 1,4 a un enolo derivato da un dichetone. Questa reazione acido-catalizzata fornisce l’idrolisi dell’enol etere.
Proporre un meccanismo.
O OHOH OH+H O H O3 2OH2+OHOCH OCH3 3OCHOCH 33 HOOHOH + CH3OH OO+OH
16S1105
Addizione coniugata di HCN
In ambiente acido:
Si ottiene un β-chetonitrile.
17S1108
Addizione coniugata di HCN α,β-insature
In ambiente basico, le aldeidi forniscono addizione 1,2 (analogamente ai derivati carbonilici) mentre per i chetoni prevale il meccanismo 1,4.
Il diverso meccanismo può essere imputato al diverso ingombro sterico del carbonile.
18S1108
Addizione coniugata di HCN
L’addizione di HCN seguita da idrolisi o riduzione permette di ottenere acidi o ammine.
19S1109
Addizione coniugata di ammine
La reazione non è altro che la reazione di Mannich inversa.
20S1109
Esercizio
Come preparereste i seguenti composti a partire dal cicloesanone?
OO 1. LDA 2. PhSeCl- OHO OO 2+ NMeNHMe NMe2 2HH HMe NH2 O O OHLiAlH4HCN 4CN CH2NH2 2O O CH2NMe2 2CH2O/Me2NHCl2 2 2+[Me2N=CH2]+
21S1109
Addizione coniugata di alcoli e tioli
Queste reazioni possono avvenire sia con catalisi acida che basica.
La catalisi basica generalmente fornisce rese più elevate.
22S1110
Addizione coniugata di tioli: detossificazione
Questa reazione, di limitata importanza in chimica organica, riveste un ruolo importante nella detossificazione degli stupefacenti glutatione.
L’addizione coniugata di un nucleofilo (glutatione) a derivati della morfina (morfina-6-deidrogenasi) ne aumenta la solubilità in acqua, favorendone l’
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