Chimica farmaceutica - ormoni

Ormoni

Gli ormoni sono sostanze normalmente presenti nel nostro organismo e non, come accade per quasi tutti i farmaci, molecole estranee ad esso.

Inoltre, esse hanno un ampio spettro di attività, tutte volte a regolare l'omeostasi o lo sviluppo dell'organismo o a controllare particolari condizioni fisiologiche.

È pertanto difficile considerare gli ormoni come farmaci in senso stretto, ma d'altro canto è evidente che, in certe circostanze e quando essi siano usati nelle dovute concentrazioni, gli ormoni devono essere considerati farmaci o, addirittura sostanze tossiche.

Gli ormoni sono, per definizione, sostanze prodotte da tessuti specifici (le ghiandole endocrine) che vengono trasportate a distanza per svolgere i loro effetti su specifici tessuti o organi (gli organi bersaglio).

Gli ormoni sono farmaci privi o quasi di importanza pratica, perché hanno semivita eccessivamente breve, perché facilmente metabolizzati, perché inattivi per os, perché hanno uno spettro troppo ampio di attività biologiche che ne rende impossibile l'impiego quando interessino uno o pochi effetti.

La medicina odierna ha quindi tratto grosso vantaggio dai loro derivati di sintesi che conservano poche azioni dell'ormone naturale o anche una sola, magari potenziata o resistono all'inattivazione metabolica potendo essere così impiegati nella pratica terapeutica.

Ormoni steroidei naturali e sintetici

Vengono chiamati steroidi un gruppo di origine naturale e sintetica, che hanno una varietà di funzioni biologiche e farmacologiche e che sono accomunati dalla struttura tetraciclica del Ciclopentanoperidrofenantrene o Gonano.

Nome che sottintende la costituzione, cioè il nucleo del peridrofenantrene (fenantrene completamente idrogenato, anelli A, B e C) più un anello del ciclopentano (D).

Ormoni 1

12 13
11 17
D C
9 14 16
10 15
1 8
2 B A 7
5 3 4 6

Ciclopentanoperidrofenantrene (Gonano)

Ciclopentano [α] Fenantrene

Molte sostanze naturali, provenienti dal regno vegetale o da quello animale, appartengono a questo gruppo, in particolare gli steroli, la provitamina D, gli ormoni sessuali maschili e femminili, gli ormoni corticosurrenali, gli acidi biliari, i glucosidi cardiocinetici, diversi alcaloidi ed alcuni antibiotici.

Accanto agli steroidi naturali sono stati elaborati molti composti di sintesi o semisintesi provvisti di attività farmacologica (androgeni, estrogeni, progestinici ecc.) simile a quelle degli ormoni prodotti dalle gonadi, dal corpo luteo e dalla corteccia surrenale.

Tali sostanze vengono denominate ormonoidi e trovano larga applicazione terapeutica quali succedanei degli ormoni sessuali naturali, di quelli corticali, ecc.

Gli ormonoidi presentano il vantaggio di una maggiore attività, una minore incidenza di effetti collaterali ed in certi casi la possibilità di essere somministrati per bocca.

Ormoni 2

Stereoisomeria, struttura e nomenclatura

Tutti gli ormoni steroidei possono considerarsi derivati del Gonano.

Se si considera il Gonano idealmente planare, tutti i gruppi sostituenti che si trovano al di sopra del piano posseggono configurazione β e sono indicati con un legame a linea continua, quelli che giacciono al di sotto del piano hanno configurazione α e sono indicati con una linea tratteggiata.

Per convenzione viene attribuita la configurazione β al gruppo presente in posizione 10 e ad esso si fa riferimento per stabilire la configurazione relativa degli altri sostituenti.

I gruppi o atomi sostituenti le posizioni 5-10, 8-9, 13-14 vengono indicati con i termini cis o trans a seconda che giacciano dalla stessa parte del piano ideale della molecola o da parti opposte; i sostituenti nella posizione 9-10 e 8-14 che si trovano in dette condizioni vengono denominati sin o anti.

12 β idrogeno
13
11 17
9 14 16
15
1 α
8 idrogeno
10
2 7
5 3 4 6

Pertanto a seconda della posizione dell’idrogeno in 5 si parla di 5α-Gonano e 5β-Gonano.

Ormoni 3

α β

Entrambi i sostituenti α e β possono essere assiali o equatoriali come si può vedere dal 5α-Androstano:

CH3 β (e)
α (e)
β (e)
β (a) CH3
β (e)
α (e)
α (a)
β (a)
α (e)
β (a)
α (a)
H β (e)
α (e) H
α (a)
α (a)
α β

e = legame
a = assiale
e = equatoriale

Nell’uomo gli ormoni steroidei sono biosintetizzati a partire dal Colesterolo.

L’organismo produce circa 1 gr di Colesterolo al giorno ed 1/3 di tale quantità viene normalmente introdotta con la dieta.

Il Colesterolo gioca un ruolo rilevante nelle malattie a carico delle coronarie sebbene anche altri fattori possono condurre all’infarto.

Il Colesterolo è uno sterolo di origine animale che si ricava dalla lanolina, un miscuglio di esteri di acidi grassi superiori e steroli; si trova anche nei calcoli biliari, nel cervello, nel midollo spinale, nel tuorlo d’uovo e nell’olio di pesce.

Sono invece steroli di origine vegetale l’Ergosterina (provitamina D), contenuta nella segale cornuta e nel lievito di birra, la Stigmasterina, la Sitosterina, la Diosgenina.

Ormoni 4

CH 2
13
18
CH 3
12 20
13
11 17 22
19 CH3
9 14 16 23
15 24
1 8
10
2 5 7
3 HO 6 4 25
H C CH3 3

Colesterolo

C 3, 10, 8, 9, 14, 13, 17, 20 sono centri chirali

8² = 256 possibili stereoisomeri

I composti senza il metile in 18 o 19 sono detti Nor-Steroidi.

La struttura non è in realtà indicativa poiché per riduzione si ottengono due prodotti saturi che differiscono per l’unione dei cicli:

CH3 R
CH3
1
HO 5 α

Colestanolo

Ormoni 5

CH3 R
CH 3
1
5
HO β

Coprostanolo

La giunzione dei cicli A e B può avvenire sia in cis che trans e ciò ha influenza sulle relazioni struttura – attività.

Per ulteriore riduzione si ottiene il Molestano (va via OH in 3).

La geometria configurazionale dei sostituenti ha grande influenza sulla reattività clinica dello steroide.

Fortunatamente la fusione degli anelli A, B, C, D dei prodotti naturali è piuttosto costante ed il numero di possibili isomeri è limitato per cui non è sempre necessario specificare le relazioni steriche.

Ormoni 6

// = doppio legame (nessuna giunzione cis/trans con il doppio legame)

Gli steroidi sono biosintetizzati dal colesterolo esogeno ed endogeno, quest’ultimo può essere assunto con la dieta o sintetizzato da molti organi.

Il Colesterolo viene quindi trasformato in esteri che sono immagazzinati in vescicole.

Sotto lo stimolo degli ormoni peptidici secreti dall'ipotalamo HRf (hormon releasing factor) giungono a livello ipofisario e determinano la produzione di ormoni specifici (FSH ormone follicolo stimolante e LH ormone luteneizzante), si attiva l'Adenilciclasi di membrana, si forma AMPc che attiva la chinasi proteica e via via tutti gli enzimi che servono a degradare il Colesterolo e a trasformarlo in Pregnenolone, precursore del Progesterone che a sua volta è il precursore del Testosterone e Androsterone, Estrone ed Estradiolo, Corticosterone e Aldosterone.

Ormoni 7

biosintesi del A
com colesterolo etaa
al fattori di t
toCoo
Ip rilascio lesteisi
rof loo
Ip ana
membr esteri del
Colesterolo
LH chinasi proteica
ATP
sie inattiva
iclacettor
Clre PPi
ien esterasi
AMPc
Ad chinasi proteica Colesterolo
attiva Pregnenolone Rottura della
Testosterone catena laterale
Reticolo Mitocondrio
endoplasmatico

Ormoni 8

Metodi generali di sintesi

La maggioranza degli ormoni steroidei è ora ottenuta per sintesi.

Queste sintesi possono coinvolgere:

• Modificazioni enzimatiche di metaboliti ottenuti (ad es. dalle urine) in quantità sufficienti;
• Modificazioni di sostanze naturali di più facile reperimento come Steroli (Colesterolo, Stigmasterolo, Ergosterolo) e Saponine (Diosgenina, Sapogenina).

Meccanismo di azione

Gli ormoni steroidei sessuali, quando raggiungono le cellule degli organi bersaglio, penetrano nel citoplasma attraversando la membrana e poi migrano all’interno del nucleo.

Qui essi si legano specificamente ad una proteina recettore diventando attivi.

I recettori per i glucocorticoidi si trovano invece nel citoplasma, per cui essi traslocano nel nucleo già sotto forma di complesso con la specifica proteina recettoriale.

I complessi steroide-recettore interagiscono con particolari regioni del DNA chiamate “elementi reattivi agli ormoni” (hormone responsive elements, HRE) e con vari fattori trascrizionali nucleari influenzando positivamente la sintesi del RNA e quindi il trasferimento delle informazioni genetiche necessarie per la sintesi di proteine cellulari, strutturali, enzimatiche.

Questo meccanismo può essere così schematizzato:

Ormoni 9

eoniaz
Steroid banding loglobulin rci
Testosterone C Cellula bersaglio
Testosterone
en tr a ta Testosterone
5α−riduttasi
5α−Diidrotestosterone
DHT Traslocazione
Funzione
cellulare nuova
alterata Proteina DHT
Nucleo Recettore
one Cromatina
izirc
Traslazione Trasm-RNA

Ormoni 10

Ormoni sessuali

Gli ormoni sessuali comprendono gli ormoni femminili, progestinici ed estrogeni, e quelli maschili, gli androgeni.

Ormoni sessuali maschili androgeni e anabolizzanti

Gli Androgeni naturali sono:

CH 3 OH
CH3
O Testosterone
CH 3 O
CH 3
HO Androsterone
CH 3 O
CH 3
HO Deidroepiandrosterone

Ormoni 11

Il più importante è il Testosterone, più attivo degli altri due che sono stati isolati dalle urine come prodotti di escrezione del suo metabolismo.

Il testosterone è stato isolato dai testicoli dove viene elaborato dalle cellule interstiziali sotto lo stimolo dell'ormone adenoipofisario.

L’attività endocrina testicolare è notevole nella vita fetale ad opera della stimolazione dell’HCG (human chorionic gonadotropin) prodotto dalla placenta, ed è necessaria per sviluppare in senso maschile l’apparato genitale.

La produzione di ormoni testicolari è sospesa fino alla pubertà alla quale riprende e porta allo sviluppo completo degli organi genitali e alla comparsa dei caratteri secondari sessuali.

Tale funzione tocca il massimo nel secondo e terzo decennio per ridursi dopo i 40 anni ma perdurando fino alla vecchiaia.

La funzione testicolare è regolata dal sistema ipotalamo-ipofisario.

Dai neuroni ipotalamici vengono rilasciati due fattori di rilascio specifici, che inducono nell’adenoipofisi la produzione e il rilascio dei due ormoni Gonadotropi: FSH e LH comuni nei due sessi.

L’FSH stimola la prima tappa della spermatogenesi ma non la maturazione degli spermatozoi che richiede l’azione del Testosterone, la cui produzione dipende dal LH che nel maschio prende il nome di ICSH (ormone stimolante le cellule interstiziali).

Infatti stimola le cellule di Leiding a produrre il Testosterone.

Il Testosterone e gli altri ormoni androgeni sono deputati allo sviluppo ed al mantenimento degli organi sessuali maschili e dei caratteri maschili secondari, come la peluria ed il timbro di voce.

In caso di carenza si hanno: immaturità sessuale, compromissione della crescita, riduzione dei peli sul volto e sul corpo, voce con timbro acuto e distribuzione di grasso sottocutaneo di tipo femmineo.

Ormoni 12

Effetto biologico ed uso terapeutico

Gli Androgeni sono prodotti dai testicoli ed in misura molto minore dalle ovaie, dalla corteccia surrenale, dal fegato e dalla prostata.

Effetti del Testosterone:

• Controlla lo sviluppo e la funzionalità degli organi sessuali maschili;
• Interviene nella spermatogenesi;
• Controlla lo sviluppo di caratteri sessuali secondari (peli, corde vocali) e del comportamento;
• Favorisce la ritenzione di azoto, favorendo la sintesi proteica e riducendone l’eliminazione (effetto anabolizzante).

Uso terapeutico:

• Nella terapia di sostituzione nel caso di insufficienza testicolare;
• Come anabolizzante per individui sottopeso o anemici;
• Nel controllo del cancro della mammella;
• Nella cura dell’osteoporosi;
• Nel controllo dell’iperlipidemia.

L’introduzione esogena di Testosterone esercita un’azione frenante sull’ipofisi, inibendo la secrezione di LH e FSH e di conseguenza, la maturazione dello sperma.

Dopo l’interruzione della terapia si osserva un effetto rebound, cioè aumentano sia la produzione di LH che la maturazione dello sperma.

L’effetto mascolinizzante non è accettabile nella maggior parte degli usi del Testosterone, per cui sono stati fatti molti tentativi per separare le varie attività.

In particolare si è ottenuta una buona separazione dell’attività androgena e anabolica.

Il Testosterone non è attivo per os in quanto rapidamente epimerizzato nella posizione 17.

Ormoni 13

Rapporti struttura attività

Le numerose modifiche apportate alle molecole degli androgeni hanno permesso di trovare alcune relazioni struttura-attività che si sono rivelate molto utili e importanti per dissociare l’attività androgena non desiderata (mascolinizzante) da quella anabolica.

18
CH 3 OH
12 13
11 17
D
19 C
CH 3 9 14 16
15
1 8
10
2 A B
5 7
3 6
4 O

• L’introduzione di un doppio legame 1-2 aumenta l’attività, soprattutto quella anabolica;
• Il nucleo A può essere sostituito da un eterociclo, purché a sei termini: sembra che l’azione di questo ciclo sia prevalentemente sterica. Si ottiene in questo caso un aumento dell’attività anabolica rispetto a quella androgena. I cicli a cinque termini conducono a antiandrogeni.
• Al nucleo A possono essere fusi eterocicli che in genere aumentano l’attività anabolizzante (Stanazololo).
• La stereochimica A/B deve essere trans. I prodotti saturi sono più anabolizzanti che androgeni;

Ormoni 14

• L’ossigeno in 3 può essere rimosso mentre l’ossidrile in 17β è fondamentale per l’attività;
• Un metile in 7α aumenta l’attività;
• L’introduzione di un doppio legame in 14-15 aumenta l’attività;
• Un metile in 17α blocca l’epimerizzazione e rende i prodotti attivi per os. L’aumento della catena diminuisce l’attività. Con due C si ha attività Progestinica;
• L’esterificazione dell’OH in 17β prolunga la durata di azione;
• L’eliminazione del metile in 19 riduce l’attività androgena e aumenta quella anabolica (Noretandrolone);
• L’introduzione di alogeni non porta a modificazioni rilevanti.

Prodotti più utilizzati in terapia

Sono molti i prodotti utilizzati e introdotti sul mercato, in special modo tra gli anabolizzanti.

Di essi alcuni hanno avuto una diffusione maggiore e vengono ampiamente utilizzati.

Testosterone

CH 3 OH
CH3
O

Ormoni 15

L’inattivazione a livello del succo gastrico fa sì che esso non sia attivo per os e deve pertanto essere somministrato per via parenterale; a questo scopo si preferiscono i suoi 17β esteri ad azione protratta come il propionato, fenilproprionato, ciclopentilproprionato (Cipionato).

Il Testosterone viene usato soprattutto come sostituto della produzione naturale di androgeni.

Trova anche uso come antitumorale nel cancro della mammella.

Un effetto collaterale è dovuto alla cirrosi epatica.

La dose è di 10-100 mg/die i.m.

Ormonoidi

Apportando piccole modificazioni strutturali al Testosterone si ottengono dei prodotti semisintetici (ormonoidi) che, oltre a presentare il vantaggio di essere attivi per os, presentano proprietà anabolizzante superiore rispetto a quella androgena.

Il Testosterone e il Metiltestosterone trovano impiego nell'insufficienza testicolare, ma non curano né l'impotenza né la sterilità.

Associati a coriongonadotropina sono usati per provocare la discesa delle gonadi nel criptorchidismo.

La somministrazione alle donne viene fatta per curare disturbi climaterici della menopausa, la dismenorrea, servono inoltre per inibire la lattazione dopo il parto.

Tra gli effetti collaterali della terapia androgena abbiamo: ritenzione di acqua e NaCl, nei soggetti giovani una precoce maturazione sessuale, nelle donne si ha mascolinizzazione, soppressione delle mestruazioni e dell'attività ovarica.

Molto più abbondante è il numero di ormonoidi anabolizzanti, analoghi del Testosterone, caratterizzati da bassa attività androgena ed elevata capacità di favorire la biosintesi proteica tissutale.

Essi funzionano da ricostituenti ormonici e si usano in terapia per curare le magrezze costituzionali o patologiche ed in genere tutti gli stati di debilitazione dell'organismo.

Gli anabolizzanti sono somministrati via intramuscolo o sottocute, in quest'ultimo caso si può avere un effetto breve o prolungato (deposito).

Androgeni ed anabolizzanti sono controindicati in paz