Antiepilettici

Epilessia

L’epilessia è una malattia neurologica caratterizzata dalla persistente predisposizione ad avere crisi epilettiche. La crisi epilettica è un evento parossistico tramite il quale l'epilessia si manifesta, causato dalla scarica improvvisa, eccessiva e rapida di una popolazione più o meno estesa di neuroni che fanno parte della sostanza grigia dell'encefalo. Le crisi epilettiche tendono a ripetersi nel tempo in modo spontaneo, con frequenza diversa e non prevedibile. Dal punto di vista clinico, per porre una diagnosi, devono verificarsi due crisi epilettiche a distanza di tempo superiore alle 24 ore, avvenute spontaneamente (epilessia primaria), cioè non provocate da fattori o situazioni particolari (epilessia secondaria).

L’epilessia, se non trattata adeguatamente, può compromettere la carriera scolastica, il lavoro e in genere tutti gli aspetti della vita quotidiana: ad esempio, è necessario un anno in assenza di crisi per poter guidare; nel caso dello sport agonistico, la diagnosi di epilessia frequentemente non consente il rilascio dell’idoneità sportiva. Un altro esempio sono i viaggi, per i quali si raccomanda al paziente di portare con sé una dichiarazione dell’epilettologo curante che attesti l’utilizzo di farmaci antiepilettici e l’idoneità al volo senza una specifica assistenza.

Si rivela molto importante anche la pianificazione della gravidanza, in quanto nei soggetti epilettici è più alto il rischio di complicazioni legate alla malattia e malformazioni legate all’uso dei farmaci. Durante la gravidanza si raccomanda quindi alla madre di effettuare costantemente controlli medici, ecografici e di laboratorio necessari per valutare il corretto sviluppo del feto.

Storia

Nel 1861, John Hughlings Jackson affermò, con la sola osservazione clinica, che la crisi epilettica dipende da una scarica occasionale, improvvisa, eccessiva e rapida, localizzata alle cellule nervose della materia grigia. Fu solo però nel 1912 che Alfred Hauptmann introdusse in terapia il fenobarbitale, un composto con un’attività anticonvulsivante intensa e poco tossico.

Epidemiologia

L’epilessia è una malattia frequente, e spesso grave. In Italia colpisce circa 500.000 persone, con un’incidenza di 24-53/1000/anno e una prevalenza di 4-8/1000/anno. L’incidenza tende a essere più alta nel primo anno di vita, per poi decrescere durante l’adolescenza e rimanere relativamente bassa nell’età adulta; l’incidenza aumenta poi nuovamente in età avanzata, dopo i 65 anni.

Classificazione

Nel 2017 è stata pubblicata una nuova classificazione delle crisi epilettiche e delle epilessie, a cura della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE). La maggior parte delle crisi epilettiche possono essere classificate come focali o generalizzate:

• Nelle crisi focali (precedentemente chiamate “parziali”) l’origine dell’attività cerebrale anomala coinvolge una zona limitata del cervello;
• Nelle crisi generalizzate, l’abnorme attività elettrica neuronale coinvolge sin da subito aree più estese situate in entrambi gli emisferi cerebrali.

Eziologia

Le epilessie hanno diverse possibili cause:

• Strutturale: determinata da una lesione cerebrale visibile con metodiche radiologiche;
• Genetica: causata da alterazioni genetiche;
• Infettiva: causata da una malattia infettiva, come la meningite o l’encefalite;
• Metabolica: causata da malattie che comportano alterazioni del metabolismo;
• Disimmune: determinata da una malattia del sistema immunitario;
• Da causa sconosciuta.

Una corretta classificazione della malattia permette di utilizzare una cura più mirata e definire con maggiore precisione la prognosi. Nell’epilessia c’è una compartecipazione di fattori genetici e ambientali. Esistono sia delle forme poligeniche, più frequenti, e monogeniche, che solitamente si manifestano già dalla nascita. Le forme secondarie, invece, si manifestano a seguito di fattori scatenanti (es. tumori, ictus e altri danni cerebrali).

Epilettogenesi

L’epilettogenesi consiste nello sviluppo e l’estensione del tessuto in grado di generare convulsioni spontanee. I modelli animali di epilettogenesi non sono clinicamente significativi, ma consentono di predire in modo affidabile gli effetti dei farmaci antiepilettici nell’uomo. Questi esperimenti si basano su:

• Stimolazione cerebrale elettrica;
• Esposizione a chemioconvulsivi (es. pilocarpina);
• Somministrazione di eccitotossine (es. acido kainico).

Il passaggio da una normale attività epilettogena a una vera e propria attività epilettica può richiedere minuti, ore, mesi o addirittura anni. Questa transizione è descritta dalla definizione di “silente”: prima dell’insorgenza di una vera e propria epilessia cronica, infatti, si ha una fase di progressione dell’epilettogenesi, in cui si verificano le alterazioni neuronali che portano a una predisposizione all’attività sincrona all’origine di un focus epilettico.

I neuroni dai quali origina la scarica epilettica mostrano un tipo di comportamento elettrico denominato “variazione depolarizzante di tipo parossistico” (PDS). Il potenziale di membrana si riduce improvvisamente di circa 30 mV e rimane depolarizzato per alcuni secondi prima di ritornare normale. Nei neuroni “epilettici” questa depolarizzazione si accompagna a una raffica di potenziali d’azione. Tale evento deriva dall’azione eccessiva e prolungata di un trasmettitore eccitatorio. Come si vede nell’immagine, vengono coinvolti diversi neurotrasmettitori e diversi flussi ionici mediati da canali posti sulla membrana delle cellule neuronali (es. Na⁺, Ca²⁺, K⁺, Cl^-).

I modelli animali consentono di predire in modo affidabile gli effetti dei farmaci antiepilettici nell’uomo. Non sono però state ancora chiarite le basi neurochimiche della scarica anomala. Quest’ultima potrebbe essere associata a:

• Aumento della trasmissione sinaptica mediata dagli aminoacidi eccitatori (es. glutammato);
• Riduzione della trasmissione inibitoria (GABA);
• Polimorfismi in geni che codificano per canali ionici neuronali.

Scariche epilettiche ripetute possono causare morte neuronale (eccitotossicità), che a lungo andare porta anche a una perdita di efficacia dei farmaci (frequente nelle forme avanzate di epilessia).

Terapia

Il primo approccio alla cura dell’epilessia consiste nell’utilizzo di farmaci antiepilettici. Tali farmaci devono essere assunti quotidianamente con regolarità. In caso di effetti avversi, è necessario parlare con il medico epilettologo di riferimento. I farmaci equivalenti possono validamente sostituire i prodotti di marca.

I farmaci antiepilettici permettono un controllo completo delle crisi solo nel 70% dei pazienti, mentre circa il 30% dei pazienti con epilessia, invece, continua ad avere crisi epilettiche nonostante la terapia. Il trattamento dell’epilessia rimane sempre sintomatico, mirato a ottenere il controllo delle crisi, ma privo di un vero e proprio potere antiepilettogeno. Non si può quindi ottenere guarigione, ma solo risoluzione della malattia.

L’epilessia si intende risolta nei seguenti casi:

• Soggetti che hanno avuto una sindrome epilettica età-dipendente e hanno superato l’età applicabile;
• Dopo 10 anni di libertà da crisi, in assenza di terapia antiepilettica negli ultimi 5 anni.

Solitamente i farmaci antiepilettici devono essere assunti in 2 o 3 dosi, tutti i giorni, a intervalli regolari. Il problema principale è far proseguire la cura a un soggetto che presenta uno stato di benessere e che ha già ottenuto un ottimo successo terapeutico (ossia la scomparsa completa delle crisi immediatamente dopo l’inizio del farmaco). Il paziente deve inoltre essere a conoscenza degli effetti collaterali dei farmaci e le eventuali interazioni tra farmaci e patologie concomitanti. Complessivamente, il 10-30% delle persone con epilessia sospende il farmaco prescritto, spesso a causa proprio degli effetti avversi.

Soprattutto all’inizio della terapia, è buona norma eseguire le analisi del sangue di routine e verificare i livelli plasmatici del farmaco, per correggere eventualmente il dosaggio. La sospensione dei farmaci antiepilettici viene presa in considerazione dopo un periodo di almeno 2 anni di libertà dalle crisi. Viene programmata e avviene in maniera lenta e graduale. La decisione di sospendere il trattamento e i tempi della sospensione devono essere discussi e condivisi con ciascun paziente, tenendo conto del tipo di crisi, dei fattori prognostici e delle implicazioni sociali e personali di un’eventuale recidiva delle crisi.

Il farmaco antiepilettico ideale dovrebbe possedere due caratteristiche fondamentali:

• Essere efficace nella gran parte delle forme di epilessia;
• Indurre meno effetti collaterali possibili.

Ovviamente i farmaci devono essere utilizzati solo quando la diagnosi è stata posta correttamente. Come sempre, la buona riuscita del trattamento dipende dalla stretta collaborazione tra il paziente, i suoi familiari e i medici di riferimento.