Concetti Chiave
- La proteina CREB, attivata dalla fosforilazione della PKA, regola l'espressione genica legandosi al DNA tramite la proteina CBP.
- La via MAPK, fondamentale per la proliferazione cellulare, è influenzata da PTEN, che inibisce la segnalazione di PI3K e previene la formazione di tumori.
- I recettori guanilil ciclasi, attivati dalla guanilina e dall'ANF, sono essenziali per la regolazione della pressione arteriosa e del volume sanguigno tramite la produzione di cGMP.
- I recettori solubili nel citosol legano l'ossido nitrico, attivando la PKG e riducendo il calcio intracellulare, il che favorisce il rilassamento della muscolatura vascolare.
- Le fosfodiesterasi (PDE) sono responsabili della degradazione del cGMP, interrompendo così il segnale di rilassamento muscolare indotto dall'ossido nitrico.
Attivazione della proteina CREB
La PKA può entrare nel nucleo, dove fosforila la proteina CREB. CREB fosforilata si lega alla proteina CBP direttamente sul DNA, attivando dei geni. - Fosfolipasi C (PLC): dopo essere stata attivata scinde il PIP2 in IP3 + DAG. IP3 apre i canali del Ca²⁺ nel reticolo endoplasmatico e aumenta il Ca²⁺ citosolico. A questo punto, DAG + Ca²⁺ attivano la PKC (protein chinasi C). Il Ca²⁺ attiva anche altre proteine come calmodulina, tramite un cambio conformazionale. La calmodulina può così attivare enzimi o proteine.
Al termine dello stimolo, il Ca²⁺ viene riportato nel reticolo tramite pompe ATPasiche. Ci sono diverse proteine G:
•Gs = stimola adenilato ciclasi (produzione di cAMP)
•Gi = inibisce adenilato ciclasi (diminuzione di cAMP)
•Gq = attiva le PLC
Via MAPK e mutazioni di PTEN
Questi recettori lavorano in dimeri. Una delle principali è la via MAPK, coinvolta nella “proliferazione cellulare”: IRS-1 recluta Grb2, che a sua volta attiva Sos. Grb2/Sos fungono da GEF di Ras. PTEN determina lo spegnimento di questa segnalazione, in quanto si oppone a PI3K convertendo PIP3 nuovamente in PIP2. Mutazioni di PTEN determinano proliferazione incontrollata e tuomori. Oltre agli RTK classici ci sono quelli dell’eritropoietina, che non hanno un’attività tirosin-kinasi intrinseca, ma si servono di JAK, che ha attività tirosin-chinasi. Quando il recettore dimerizza, anche le JAK dimerizzano e fosforilano i recettori. I recettori fosforilati attirano le STAT, le quali vengono fosforilate e dimerizzano, migrano nel nucleo attivando la trascrizione di geni specifici.
Recettori guanilil ciclasi e regolazione
Questi recettori convertono il GTP in cGMP. Il cGMP agisce come "secondo messaggero".
Ci sono due tipi di recettori con attività Guanilil Ciclasica ed hanno funzione di regolazione della volemia del sangue e della pressione.
1) Recettori corpuscolati: sono recettori di membrana. Il loro ligando è la guanilina (che regola la secrezione di cloro nell'intestino per far entrare acqua nell’intestino) e l'ANF (ormone Natriuretico Atriale). L'ANF viene prodotto dal cuore quando c'è un aumento del volume sanguigno e quindi della pressione. Legandosi a questi recettori presenti nei reni, li attiva e inizia la produzione di cGMP, il quale attiva la PKG. La PKG stimola nei reni l’eliminazione Na2+, che viene seguito dall’acqua che viene espulsa con l’urina, diminuendo il volume di sangue. Allo stesso tempo, la PKG attiva le pompe del calcio e diminuisce la concentrazione di Ca²⁺ intracellulare, determinando il rilassamento della muscolatura liscia vascolare, abbassando la pressione arteriosa.
Recettori solubili e ossido nitrico
2) Recettori solubili: sono recettori che si trovano nel citosol e legano l'Ossido Nitrico (NO). L’attivazione della PKG induce l’abbassamento del calcio e quindi il rilassamento della muscolatura dei vasi. Questo recettore solubile possiede un gruppo Eme, sul quale si lega l’ossido nitrico, attivando l'enzima e scatenando la produzione di cGMP.
L'aumento di cGMP attiva la PKG, che stimola le pompe del Calcio a rimuoverlo dal citosol. Meno calcio significa una riduzione della contrazione. Questo meccanismo consente il rilassamento dei muscoli e abbassamento della pressione. Lo spegnimento dello stimolo è affidato alle Fosfodiesterasi (PDE), che convertono il cGMP in 5'-GMP
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo della proteina CREB nell'attivazione genica?
- Come influisce la mutazione di PTEN sulla proliferazione cellulare?
- Qual è la funzione dei recettori guanilil ciclasi nel sistema cardiovascolare?
- In che modo l'ossido nitrico influisce sulla pressione arteriosa?
- Qual è il meccanismo di spegnimento della segnalazione mediata dal cGMP?
La proteina CREB, una volta fosforilata dalla PKA nel nucleo, si lega alla proteina CBP sul DNA, attivando così specifici geni.
Le mutazioni di PTEN portano a una proliferazione cellulare incontrollata, poiché PTEN normalmente spegne la segnalazione della via MAPK convertendo PIP3 in PIP2.
I recettori guanilil ciclasi convertono il GTP in cGMP, regolando la volemia del sangue e la pressione arteriosa attraverso l'attivazione della PKG, che stimola l'eliminazione di Na²⁺ e induce il rilassamento della muscolatura liscia vascolare.
L'ossido nitrico attiva i recettori solubili nel citosol, portando alla produzione di cGMP, che riduce la concentrazione di calcio e provoca il rilassamento dei muscoli vascolari, abbassando così la pressione arteriosa.
La segnalazione mediata dal cGMP viene spenta dalle fosfodiesterasi (PDE), che convertono il cGMP in 5'-GMP, interrompendo così l'attivazione della PKG e il rilassamento muscolare.
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