8 Gluconeogenesi, precursori, reazioni chimiche, regolazione e funzioni

Metabolismo del glucosio

Gluconeogenesi: precursori, reazioni chimiche e regolazione

Qualora non vi fosse un'ampia disponibilità di glicogeno e non vi sia neanche Glu da depositare, il Glu può essere sintetizzato ex novo attraverso la neoglucogenesi, senza utilizzare altri zuccheri ma utilizzando lo scheletro carbonioso di altre molecole.

La concentrazione di Glu deve essere mantenuta a livelli adeguati per tutti quei tessuti che hanno un metabolismo prettamente Glu-dipendente.

Nello stato di digiuno tra un pasto e l'altro, quando il Glu alimentare è stato consumato, il Glu che si trova in circolo deriva prevalentemente dal processo di glicogenolisi: il glicogeno depositato nell'epatocita, attraverso questo processo viene demolito per essere utilizzato dai tessuti periferici. Lattato, aa.

In piccola parte questo Glu può provenire anche dalla gluconeogenesi: attraverso l'utilizzo di glicerolo (metabolismo gliceroloproteico) e lattato (proveniente dagli acidi grassi dei lipidi periferici). In caso di digiuno prolungato, quando tutto il glicogeno è stato demolito, il Glu deriva solo dalla neoglucogenesi.

Precursori della gluconeogenesi

Carboidrati gluconeogenici della dieta: digestione, assorbimento, trasporto. Amido, saccarosio, lattosio, acido glucuronico, fruttosio, glucosio, glicogeno, UDP-glucosio, UDP-glucosio sintesi, lattosio, shunt dei pentosofosfati, glicolisi, glicoproteine, glicolipidi, glicosamminoglicani, biosintesi, NADPH, NADH, sintesi di acidi grassi e trigliceridi, trigliceridi, sintesi di colesterolo, colesterolo, sintesi di alcuni aminoacidi.

Alcuni aminoacidi, lattato, glicerolo, propionato.

GLUCOSIO: piruvato, glicogeno, ciclo TCA, RBC = eritrociti, glicogenolisi, gluconeogenesi.

Metabolismo del glucosio e gluconeogenesi

Precursori della gluconeogenesi: carboidrati gluconeogenici della dieta, alcuni aminoacidi. Digestione, assorbimento, trasporto. Amido, lattato, saccarosio, glicerolo, glucosio, lattosio, propionato, fruttosio, glucosio, glicolisi.

Per “gluconeogenesi” s’intende il processo anabolico di biosintesi del glucosio a partire da precursori NADH, piruvato, lattato, glicerolo, di derivazione “non glucidica”.

La gluconeogenesi è la glicolisi percorsa a ritroso!

Le proteine cellulari subiscono un continuo ricambio; esiste un equilibrio tra gli amminoacidi forniti dalla digestione delle proteine alimentari e dalla degradazione delle proteine cellulari, gli amminoacidi utilizzati per la biosintesi proteica e quelli che sono degradati previa trasformazione in intermedi di altre vie metaboliche o in glucosio. In quest’ultimo caso la via metabolica coinvolta è detta gluconeogenesi, attiva nel fegato con la funzione di produrre glucosio quando questo scarseggia, in particolare in corso di digiuno prolungato. Infatti in queste condizioni la glicemia tende a diminuire determinando problemi di approvvigionamento in quei tessuti, o cellule, che non possono prescindere dal glucosio come fonte E, per esempio cervello e globuli rossi.

La gluconeogenesi epatica sintetizza glucosio prima di tutto a partire dal lattato; questo viene prodotto principalmente da cellule muscolari e globuli rossi per riduzione del piruvato della glicolisi e quindi immesso in circolo.

Ne risulta un ciclo, ciclo di Cori, tra il glucosio consumato nella glicolisi muscolare ed eritrocitaria e quello prodotto attraverso la gluconeogenesi epatica, due processi collegati attraverso il lattato prodotto nella prima e consumato nella seconda (figura).

Oltre che come fonte di glucosio, la gluconeogenesi ha grande importanza perché alcuni suoi intermedi fanno parte anche di altre vie e, come detto, il suo substrato di partenza, l’acido piruvico, è il prodotto ultimo della glicolisi. La gluconeogenesi è perciò un importante anello di congiunzione tra vie metaboliche diverse permettendo l’interconversione dei loro intermedi.

Le principali sostanze che possono essere utilizzate dalle cellule epatiche per produrre glucosio sono amminoacidi, lattato e piruvato, ma non acidi grassi. Stante l’impossibilità di trasformare in glucosio gli acidi grassi, gran parte degli amminoacidi contenuti nelle proteine possono essere trasformati in glucosio, previa conversione in piruvato, ossalacetato o altri intermedi della gluconeogenesi.

La gluconeogenesi ha dunque inizio dal piruvato e si conclude con la formazione di glucosio, ma la glicolisi non è percorsa a ritroso: infatti solo alcune delle reazioni glicolitiche sono reversibili e vengono catalizzate dallo stesso enzima implicato nella gluconeogenesi.

Reazioni della gluconeogenesi

Nella prima tappa della gluconeogenesi il piruvato è trasferito all’interno del mitocondrio dove viene carbossilato, addizione di CO₂, dalla piruvato carbossilasi, un enzima biotina-ATP-dipendente, trasformandosi in ossalacetato.

Questa reazione è molto importante perché l’ossalacetato così prodotto, oltre a prendere parte alla gluconeogenesi nel citosol, entra anche nella via ossidativa terminale mitocondriale nota come ciclo dell’acido citrico.

Per proseguire nella gluconeogenesi, l’ossalacetato, che non può attraversare la membrana mitocondriale, deve essere convertito in malato in una reazione catalizzata dalla malato deidrogenasi mitocondriale. Il malato esce dal mitocondrio e passa nel citoplasma, dove viene riconvertito in ossalacetato dalla malato deidrogenasi citosolica. A questo punto l’ossalacetato è trasformato in fosfoenolpiruvato dalla fosfoenolpiruvato carbossichinasi, con consumo di una molecola di GTP, analogo dell’ATP.

Successivamente la gluconeogenesi ripercorre a ritroso le tappe della glicolisi, catalizzate dai medesimi enzimi fino alla formazione di fruttosio 1,6-bisfosfato. L’enzima fruttosio 1,6-bisfosfatasi, diverso dalla fosfofruttochinasi della glicolisi, idrolizza il legame di estere fosforico in posizione 1 di fruttosio 1,6-bisfosfato producendo fruttosio 6P fosfato.

Il fruttosio 6-fosfato è isomerizzato a G6P, tappa 2 della glicolisi; infine, questo è idrolizzato a glucosio dalla glucosio 6-fosfatasi, un enzima presente soltanto negli epatociti e, in modo poco rilevante, nel rene, che pertanto sono le uniche cellule che possono distribuire glucosio al resto dell’organismo.

Infatti il glucosio così prodotto viene immesso in circolo, determinando un aumento della glicemia.

Da un punto di vista energetico, la sintesi di una molecola di glucosio a partire da due molecole di piruvato costa complessivamente quattro molecole di ATP e due di GTP. Considerando che la trasformazione di una mole di glucosio in due moli di piruvato nella glicolisi ha una resa netta di due moli di ATP, ne risulta che glicolisi e gluconeogenesi non devono decorrere contemporaneamente perché ne risulterebbe un ciclo futile che sprecherebbe E metabolica. Per questo e altri motivi glicolisi e gluconeogenesi sono attentamente regolate sia in funzione delle esigenze metaboliche dell’organismo sia per evitare che siano attive contemporaneamente.

Gluconeogenesi e glicolisi

La gluconeogenesi non è la via metabolica esattamente G’° inversa alla glicolisi, -16,7 kJ/mole, porta alla sintesi del Glu. Questa via: molte reazioni della glicolisi sono reversibili; queste sono comuni alla via metabolica di gluconeogenesi.

Fosfoglucosio isomerasi, fosfoglucosio isomerasi, +1,7 kJ/mole.

Entrambi i processi sono irreversibili e avvengono nel citoplasma degli epatociti; a livello delle 3 tappe irreversibili invece le 2 vie divergono: devono intervenire enzimi completamente diversi.

• Tappa che prevede la reazione da fosfoenol-piruvato a piruvato è sostituita da 2 enzimi, -14,2 kJ/mole.
• Fruttosio bifosfatasi (FBPasi1), aldolasi A.
• Glucosio 6P fosfatasi che defosforila il G6P a Glu, aldolasi A, +23,8 kJ/mole.

Trioso fosfato isomerasi, trioso fosfato isomerasi, +7,5 kJ/mole, reversibili.

Tutte le altre reazioni sono invece reversibili e prevedono l'intervento degli stessi enzimi. Gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi, glicerolo 3-fosfato deidrogenasi, gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi, +6,3 kJ/mole.

La gluconeogenesi avviene solo, principalmente, nell'epatocita; solo in caso di digiuno estremamente prolungato può avvenire anche nel rene, perché solo l'epatocita possiede tutti questi enzimi.

Fosfoglicerato chinasi, fosfoglicerato chinasi, glicerolo chinasi, -18,5 kJ/mole.

Entrambe le vie metaboliche sono irreversibili nel complesso e avvengono nel citoplasma degli epatociti: nella glicolisi le 3 tappe irreversibili hanno un ΔG negativo, ma anche la reazione catalizzata dalla fosfoglicerato chinasi, enzima comune alle 2 vie, ha ΔG negativo; la direzione della reazione dipende dalla disponibilità dei livelli di ATP.

Glicerolo, fosfoglicerato mutasi, fosfoglicerato mutasi, +4,4 kJ/mole.

Enolasi, enolasi, +7,5 kJ/mole.

Lattato, -31,4 kJ/mole. Alcuni aminoacidi. Propionato.

Precursori gluconeogenici e loro vie d’ingresso nella gluconeogenesi

Fosfoglucosio isomerasi.

• 1° precursore = lattato, ossidato a piruvato attraverso la lattato deidrogenasi => entra nella via neoglucogenetica.
• 2° precursore = glicerolo, che deriva dalla demolizione dei TG provenienti dal tessuto adiposo. Il glicerolo arriva all'epatocita; gli acidi grassi invece non possono essere utilizzati per produrre Glu, ma possono essere utilizzati solo per produrre E. Solo a livello epatico il glicerolo può essere fosforilato dalla glicerolo-3-chinasi => può essere ossidato a diidrossiaceton fosfato, intermedio glicolitico.
• 3° precursore = propionato, che è un prodotto terminale della demolizione, β ossidazione, degli acidi grassi a catena dispari, oppure da alcuni aa. Questo può essere convertito in Succinil-CoA, intermedio del ciclo di Krebs, che può essere utilizzato per sintetizzare ossalacetato, che entra nella glicolisi.

Demolizione dei trigliceridi, tessuto adiposo. Aldolasi A. Trioso fosfato isomerasi. Glicerolo 3-fosfato deidrogenasi. Glicerolo chinasi.

Succinil-CoA, propionato, acidi grassi a catena idrocarburica con n° dispari di atomi di C, ossidazione di acidi grassi a catena idrocarburica con n° dispari di atomi di C, ma anche dalla degradazione di alcuni aminoacidi (Val, Ile, Thr e Met). Una quota di p