Sensori citosolici di DNA

Sensori citosolici di DNA

Vengono ora trattati i sensori importanti per riconoscere il materiale genetico, partendo dai sensori del DNA. Il DNA non è normalmente presente nel citosol, ma può raggiungere questo spazio intracellulare nel corso di diverse infezioni da virus, batteri o protozoi. Se presente in tal sede viene captato dai Cytosolic DNA Sensors (CDS) di cui esempio paradigmatico è STING.
STING (Stimulator of Interferon Genes perché è stato identificato in uno screening per isolare i geni che erano responsabili della produzione di interferone ɣ nelle cellule dopo infezione) svolge due funzioni: produce IFN tipo I sia in risposta a DNA sia in risposta a prodotti batterici ed è dunque un sistema a funzione multipla. Si tratta di una proteina tetra-spanning, attraversa 4 volte la membrana ed ha una parte che getta sul citoplasma e una parte rivolta verso il reticolo endoplasmatico. A differenza delle proteine che fanno parte del sistema dei TLR, riesce a riconoscere molecole di piccole dimensioni essendo in grado di legare dinucleotidi ciclici (cDN) derivati da ATP o GTP ovvero il cyclic-di-GMP e il cyclic di-AMP (prodotti dai batteri in quanto sono importanti secondi messaggeri nel mondo procariotico): grazie al loro legame STING è in grado di formare dimeri e reclutare una Tirosin-chinasi, la TBK1, che si lega al dimero in un particolare sito solo in seguito alla fosforilazione della chinasi stessa. TBK1 trasferisce in seguito il segnale fosforilando IRF3, un fattore di trascrizione che porta all’attivazione trascrizionale dei geni dell’interferone di tipo I ovvero IFN-α e IFN-β. Esiste anche un’altra modalità di attivazione di STING ovvero attraverso il riconoscimento di dsDNA il quale avviene in maniera indiretta attraverso un mediatore citosolico il cGAS (cyclic GAMP sinthase), un enzima della famiglia delle nucleotidil trasferasi (simile all’adenilato ciclasi) che possiede un dominio capace di legare il DNA citosolico ed uno capace di formare, unendo ATP e GTP, il dinucleotide ciclico c-GAMP.

Nell’uomo e nel topo la mutazione di STING è connessa ad un deficit nella risposta a herpesvirus, basata sulla produzione di IFN di tipo I.
Oltre a cGAS esistono altri sensori che attivano STING, ma alcuni di essi sono tuttora sconosciuti. Risulta essere anche uno degli attivatori dell’autofagia (la formazione di vescicole nel citoplasma che racchiudono materiale citosolico), un processo importante per le funzioni metaboliche e di riciclaggio delle componenti cellulari e che interviene anche nella risposta immunitaria e antibatterica.
Un altro ruolo fondamentale di STING consiste nell’induzione della risposta immune antitumorale; le cellule tumorali possono essere danneggiate da diversi stimoli, quali l’utilizzo di radiazioni nei trattamenti terapeutici, rilasciando materiale genetico che attraverso un meccanismo ancora in parte sconosciuto passa dai fagosomi al citosol di particolari cellule dendritiche che sono in grado di dare cross-presentazione. Quest’attivazione di STING nell'endosoma attraverso un processo che probabilmente coinvolge l’autofagia può portare alla produzione di IFN-β che è fondamentale per aumentare la presentazione dell’antigene tumorale ai linfociti T CD 8+ (la presentazione dell'antigene verrà trattata nelle prossime lezioni).