Meccanismi di tolleranza periferica e ruolo dei costimolatori immunitari

Definizione di tolleranza periferica

Per tolleranza periferica si intende la mancata responsività fisiologica ad antigeni self presenti nei tessuti secondari e solitamente non negli organi linfoidi primari. Essa è indotta dal riconoscimento degli antigeni self (segnale 1) in assenza di livelli adeguati dei costimolatori necessari per l’attivazione dei linfociti.

Meccanismo di non-attivazione dei linfociti T

Gli antigeni self vengono presentati da APC che non sono state stimolate e che quindi non producono molecole di costimolo; questo porta alla non-attivazione dei linfociti T, permettendo il mantenimento della tolleranza periferica al self verso gli antigeni che non sono stati sottoposti a delezione clonale.

Questo meccanismo consente che molte malattie autoimmuni sia evitate, se non nel caso di particolari mutazioni genetiche [che verranno trattate].

Ruolo dei costimolatori nella proliferazione

Oltre al riconoscimento dell’antigene, per la proliferazione e il differenziamento dei linfociti T naive sono necessari segnali, detti costimolatori, forniti da molecole espresse dalle APC. Infatti, in assenza di costimolazione, i linfociti T che riconoscono l’antigene non si attivano o entrano in una condizione di prolungata incapacità di rispondere all’antigene (anergia).

Queste molecole comprendono sia segnali attivatori (costimolatori) sia inibitori (coinibitori).

Molecole costimolatorie e loro funzioni

Le molecole costimolatorie meglio studiate finora sono B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86); esse vengono espresse sulla superficie di DC, macrofagi e linfociti B (cioè APC professioniste) e fanno parte della superfamiglia delle immunoglobuline, in quanto presentano una struttura a loro analogia (a livello del dominio extracellulare, N-terminale: un dominio costante e dei domini variabili). I recettori di B7-1 e B7-2 sul linfocita T naive sono due dimeri, CD28 e CTLA-4, composti anch’essi dai domini variabili delle Ig.

Differenze tra CD28 e CTLA-4

Pur avendo struttura simile, CD28 e CTLA-4 svolgono una funzione molto diversa: CD28 è un recettore attivatore espresso dai linfociti T naive, la cui funzione principale è attivare i linfociti T naive e la risposta immunitaria; CTLA-4 è un recettore inibitore espresso dai linfociti Treg e T attivati, che provoca l’inibizione dell’attivazione dei linfociti T.

Inoltre, CTLA-4 lega con maggiore avidità B7 rispetto a CD28, quindi la sua risposta prevale su quella indotta dal legame CD28 – B7.

Funzione di ICOS e ICOS-L

Un altro costimolatore è ICOS-L, che viene espresso su DC, macrofagi, linfociti B e altre cellule; il suo recettore è ICOS (simile a CD28) e viene espresso sui linfociti T attivati e sui linfociti TFH. L’espressione di ICOS induce nel linfocita T attivato una funzione particolare, ovvero la generazione dei linfociti T helper follicolari.