Ruolo dei co-recettori nell'attivazione e tolleranza dei linfociti T

Ruolo di PD-1 nei linfociti T

Nella famiglia dei co-recettori co-inibitori dell’attivazione dei linfociti T di cui fa parte CTLA-4 è compreso anche PD-1 (Programmed Death, anche se è un acronimo sbagliato dovuto all’iniziale idea che fosse coinvolto nella regolazione della morte dei linfociti T). È espresso sui linfociti T e lega due molecole (e probabilmente una terza non ancora identificata) che sono PD-L1 e PD-L2 chiamate anche B7-H1 e B7-DC.

Anche PD-1 è un checkpoint, un inibitore retroattivo dell’attivazione dei linfociti T, ma probabilmente agisce con un meccanismo diverso rispetto a CTLA-4.

Meccanismi di tolleranza tessutale

È importante soprattutto per indurre la tolleranza tessutale durante le infezioni croniche. Durante questo tipo di infezioni i linfociti T sono iperstimolati e si verifica un fenomeno chiamato exhaustion clonale, cioè i linfociti sono ancora presenti ma esauriti, con un profilo genetico particolare che diverge da quello anergico. Questi linfociti exhausted possono essere rivitalizzati perché il profilo di esaurimento è tenuto in piedi da meccanismi molecolari, uno dei quali è proprio l’espressione di PD-1.

Differenze tra CTLA-4 e PD-1

I difetti genetici di PD-1 sono anch’essi associati con sindromi autoimmuni ma più tardive rispetto alla delezione di CTLA-4, e sono generalmente confinate a nefriti ed artriti. Questo è un altro suggerimento che i due meccanismi di controllo non sono ridondanti ma specifici e differenziati. Altri elementi di differenza sono evidenziati nella tabella a fianco.

• Mentre CTLA-4 è espresso principalmente negli organi linfoidi secondari, PD-1 è espresso nei tessuti periferici dove entrambi regolano la tolleranza. I ligandi di PD-1 sono espressi nei tessuti e nelle APC (per quanti riguarda PD-L1) e soprattutto nelle APC (PD-L2).

• L’azione di CTLA-4, sia nel caso dell’anergia che nell’azione tardiva, è quella di bloccare l’attivazione dei linfociti T naïve intervenendo nella fase di priming. PD-1 invece agisce soprattutto nella fase effettrice.

• CTLA-4 interviene nell’attivazione dell’espansione di qualsiasi linfocita T naïve, mentre PD-1 agisce prevalentemente sui CD8 che sono in grado di attaccare i tessuti periferici.

• CTLA-4 è espresso, come già detto, nelle cellule T attivate ma anche nelle T regolatorie, cosa che non avviene per PD-1.

• CTLA-4 attua una competizione attiva contro CD28; PD-1 recluta e attiva una fosfatasi che inibisce segnali dipendenti dalla tirosin-chinasi dopo aver legato PD-L1 e PD-L2, quindi blocca attivamente la trasduzione del segnale.

• CTLA-4 interviene nella soppressione del segnale da parte dei Treg, mentre PD-1 non lo fa.

Funzione delle cellule dendritiche

È stato accennato che le cellule dendritiche possono dare in alcuni casi tolleranza anziché attivazione della risposta immunitaria. Questa capacità delle DC di fungere da tollerogenici è una proprietà generale, non è specifica di una sottopopolazione, ma è probabilmente correlata allo stadio basale di queste cellule. Se guardiamo il profilo di queste cellule si nota che: esprimono bassi livelli di molecole MHC e co-stimolatorie; producono IL-10 ed esprimono indoleamina diossigenasi (IDO), mentre producono poca IL-12; anziché attivare i linfociti T, permettono la selezione e l’espansione della popolazione Treg tramite la polarizzazione dei linfociti naïve. Viene poi a crearsi un meccanismo a loop che le cellule Treg vanno ad amplificare aumentando l’espressione di molecole inibitorie (come IDO e Il-10).

Transizione delle cellule dendritiche

Una cellula dendritica immatura, generalmente, è una cellula dendritica tollerogenica. Solo dopo l’incontro con prodotti microbici o derivati dalla necrosi, ma non dall’apoptosi, quindi DAMP e PAMP, viene dato un segnale di pericolo che permette la transizione ad uno stadio maturo che è pienamente capace di attivare una risposta agli antigeni estranei. La transizione riguarda l’aumento di espressione di molecole co-stimolatorie e MHC-II, ma anche di CD40 che è fondamentale per l’attivazione dei linfociti T.

Nel caso delle risposte agli antigeni self, le situazioni di cellule dendritiche immature e tollerogenche si sovrappongono e contribuiscono entrambe ad attivare preferenzialmente linfociti T regolatori che producono citochine e altri fattori che portano alla tolleranza immunologica. Se esistano cellule tollerogeniche che svolgono da sole questo compito è ancora da dimostrare.