Meccanismi di segnalazione e regolazione nei recettori cellulari

Attività enzimatica dei recettori

Alcuni recettori hanno un’attività enzimatica intrinseca. Nei mammiferi l’attività chinasica fosforila residui di tirosina che permette un cambiamento che viene riconosciuto in seguito da altre proteine.
Fuori dal sistema immunitario le fosforilazioni di tirosina sono piuttosto rare, perché gli eventi di fosforilazione riguardano altri residui (serina e treonina); inoltre nel sistema immunitario è ancor più raro trovare recettori che abbiano un dominio chinasico intracellulare.

Importanza dei recettori tirosin chinasici

Esempi di recettori tirosin chinasici sono FLT3 e ckit (CD117). Queste attività sono importanti per la maturazione del precursore linfocitario comune. Si può vedere come il taglio extracellulare avviene attraverso l’azione di metallo-proteinasi (TACE è lo stesso enzima che converte la forma trasmembranale del TNF in una citochina solubile), esistono diversi membri della famiglia ADAM. Il secondo taglio è operato dal complesso della gamma secretasi. Sono recettori molto più frequenti (riguarda anche il T cell receptor).

Meccanismo di dimerizzazione e fosforilazione

Il ligando causa una dimerizzazione che permette di avvicinare chinasi che sono legate tramite legami stabili con la porzione intracitoplasmatica del recettore, le chinasi possono quindi fosforilare il bersaglio (spesso si tratta di un autofosforilazione) e si attivano andando a fosforilare altri substrati.

Forza di segnale e regolazione

Forza di segnale: eventi singoli o eventi limitati di riconoscimento recettoriale daranno un boost di segnalazione. Questo è destinato a ridursi nel tempo per una serie di meccanismi di contenimento o semplicemente per il ritorno allo stadio normale (attraverso il distacco del ligando). Se persiste la segnalazione, e quindi se il ligando è presente e il complesso recettore-ligando vengono convogliati all’interno della stessa area, questo porta a un mantenimento nel tempo e a un superamento della soglia di segnalazione. La forza di segnale quindi dipende dalla durata nel tempo e dall’accumulo di diverse cascate molecolari che permettono di regolare processi selettivi.

Questo fa si che alcuni eventi dipendano da segnali limitati (come nel caso di CD8 il rilascio dei granuli) mentre altri eventi, legati alla trascrizione di geni, richiederanno una forte segnalazione per un tempo prolungato.

Ruolo delle fosfatasi nella segnalazione

Ogni segnale attivato deve essere spendo e nel caso delle fosforilazioni un ruolo importante è svolto dalle fosfatasi (serin/treonin fosfatasi e tirosin fosfatasi) che rimuovono il gruppo fosfato.

In alcuni casi la fosforilazione permette l’inattivazione completa della proteina tramite un ripiegamento della proteina su sé stessa, per cui la defosforilazione permette l’attivazione della proteina.