Il ruolo cruciale del proteasoma e del complesso TAP nel sistema immunitario

Geni e subunità del proteasoma

I geni per le subunità β1i e β5i, rispettivamente PSMB9 e PSMB8, e per il trasportatore dei peptidi (TAP) mappano nell’MHC, tra i geni per DOA e DOB. Si vede dunque come siano molto vicini ai geni per le molecole coinvolte nella presentazione dell’antigene della via delle MHC-II, ovvero DOA e DOB. Verso il 5’, è presente il gene per la tapasina, mentre la subunità β2i è codificata dal gene PSMB10, situato al di fuori del locus MHC.

Specializzazione del timoproteasoma

Un’altra specializzazione del proteasoma è il timoproteasoma. Esso è presente nelle cellule epiteliali timiche corticali in cui, al posto di LMP7 è presente la subunità β5t, codificata dal gene PSMB11. Questa particolare subunità risulta importante per lo sviluppo dei linfociti T CD8+ nel timo: topi KO per questo gene presentano infatti un numero molto ridotto di questi linfociti.

Digestione proteica e MHC-I

Con tutti questi cambiamenti nella costituzione del proteasoma, cambia dunque anche la specificità di questo: la digestione delle proteine avviene subito dopo residui idrofobici, diminuendo invece il taglio dopo residui acidici. Si formano così peptidi con residui al carbossi-terminale che funzionano da ancoraggio, caratteristica preferita dalla maggior parte delle molecole di MHC-I.

Associazione e folding dell'MHC-I

A livello del RE è presente la molecola di MHC-I nascente, con le sue porzioni α1,2,3 e la β2-microglobulina che ancora non vi risulta associata. Perché avvenga la corretta associazione ed il corretto folding è necessaria la presenza di diversi fattori:

• la calnessina (CNX), una proteina che ha funzione di chaperone molecolare. Questa permette la temporanea conformazione corretta dell’MHC fintanto che quest’ultima non si associ alla microglobulina;

• la calreticulina (CRT), una proteina avente la stessa funzione di chaperone molecolare, non ancorato però alla membrana del RE, a differenza della calnessina;

• ERp57, un’ossidoreduttasi, la quale rompe e ricostituisce ponti disolfuro a livello del dominio α2 dell’MHC, permettendo così a quest’ultima di ottenere la conformazione più adatta per accogliere il peptide e a questo di legarsi.

Il complesso dell’MHC deve dunque stare vicino a TAP e per farlo si lega alla tapasina, che funge da ponte tra questi due.

Ruolo del complesso TAP

Nel frattempo, le proteine vengono ubiquitinate, per riciclo (70%) o misfolding (30%) e degradate dal proteasoma. I peptidi generati vengono così fatti passare al RE da TAP. Il complesso TAP ha specificità limitata per peptidi con lunghezza di 8-16 aa e preferenzialmente con residui idrofobici o basici al C-terminale.