Apoptosi - Spiegazione

Attivazione caspasi

Le caspasi quindi sono presenti, ma inattive. Per attivarle c’è la via estrinseca e la via mitocondriale.
1)Via estrinseca: si serve di recettori sulla membrana della cellula che si attivano quando legano un ligando di morte. Quando il ligando interagisce con il recettore, diciamo che sono attratti anche tutti gli altri recettori, i quali si mettono attorno. Quando si mettono attorno formano un dominio al quale si lega FADD, una proteina che fa da adattatrice. A questo punto la FADD funge da base per far mettere tante caspasi-8 inattive vicine, in modo che possono attivarsi tra di loro (immagina FADD come un portabicchieri: metti tanti bicchieri dentro vicini). Caspasi-8 attiva anche una Bid che si dirige dal mitocondrio a far uscire anche citocromo c.
2) Via mitocondriale: in questo caso le protagoniste sono le caspasi-9 inattive. Queste caspasi-9 hanno il dominio CARD col quale interagiscono tra di loro. Qui invece della FADD abbiamo Apaf-1 che è il loro attivatore.
Sia Apaf-1 che caspasi-9 sono nel citoplasma, ma non interagiscono perché Apaf-1 ha una forma che glielo impedisce. Il cambio di forma affinché possano interagire avviene quando il mitocondrio diventa permeabile (MOMP: permeabilizzazione del mitocondrio) e lascia fuoriuscire il citocromo c. Una volta fuoriuscito avviene il cambio conformazionale di Apaf-1, il quale forma un eptamero (immaginatelo come un candelabro a sette bracci). A questo punto Apaf-1 ha una conformazione tale da ospitare le caspasi-9, mettendole vicine e lasciando che si attivino a vicenda. Questa sorta di candelabro fatto da Apaf-1 e caspasi-9 è chiamato apoptosoma.
A questo punto caspasi-9 può attivare altre pro-caspasi esecutrici come caspasi-3 e caspasi-7.

Uscita citocromo c

Abbiamo detto che esce questo citocromo c dal mitocondrio, ma cos’è che lo fa uscire?
L’uscita del citocromo c avviene per le proteine della famiglia Bcl-2, che si trovano sulla membrana esterna del mitocondrio. In questa famiglia ci sono sia proteine che favoriscono la fuoriuscita di citocromo c, che sono le pro-apoptotiche, e sia proteine che bloccano la fuoriuscita di citocromo c, quindi le anti-apoptotiche.
Le anti-apoptotiche sono le Bcl-2 stesse, mentre le pro-apoptotiche sono Bax, Bak e altre.
Bax e Bak fanno fuoriuscire il citocromo c, perché si mettono vicine per formare un canale sulla membrana del mitocondrio, attraverso il quale esce il citocromo c. Al contrario le Bcl-2 bloccano queste Bax e Bak e impediscono la creazione del canale.
Ora ci sono vari modi per vedere se prevalgono le pro-apoptotiche o le anti-apoptotiche.
Un caso per fare un esempio è: Bcl-2 è solitamente bloccata da una proteina Bad, quindi la cellula tende sempre a fare l’apoptosi. Però quando c’è un fattore di sopravvivenza, questo fattore attiva il processo di segnalazione PI3K/Akt che finisce per attivare una chinasi che andrà a disattivare Bad. Quindi Bcl-2 è libera di bloccare la fuoriuscita di citocromo c.
Altro esempio può essere p53, che se decide di far morire la cellula, si mette sul gene di una proteina pro-apoptotica e ne favorisce la produzione.
La cellula abbiamo detto tende a fare l’apoptosi, che può essere bloccata da questi fattori di sopravvivenza. Un altro modo per evitare l’apoptosi è quello di bloccare le caspasi. Questo compito è svolto dalle IAP che sono come una custodia che blocca le caspasi. Lo stesso mitocondrio produce anche la proteina Smac che toglie le IAP e libera le caspasi.
Così il mitocondrio può sia liberare citocromo c e sia Smac per consentire l’apoptosi.