Regolazione glutammina sintetasi

Regolazione Glutammina sintetasi

Per questi motivi, la glutammina sintetasi è finemente regolata a 3 livelli.
1) Allosterici: Alanina, Glicina e altri sei prodotti finali della via metabolica dell’azoto sono inibitori cumulativi della glutammina sintetasi.
2) Covalente: l’adenilazione (aggiunta AMP) della Tyr397 della glutammina sintetasi aumenta la sensibilità all’inibizione allosterica e riduce l’attività catalitica. Sia l’adenilazione che la deadenilazione sono catalizzate dall’enzima adenililtransferasi.
Questo enzima è a sua volta regolato mediante uridilazione della proteina PII.
- PII uridilata blocca l’adenililtransferasi e favorisce la deanililazione della glutammina sintetasi (attivazione)
- PII deuridilata stimola l’adenililtransferasi ad adenilare la glutammina sintetasi (inibizione).
L’uridililazione di PII è stimolata da α-chetoglutarato, glutammato e ATP. La glutammina, invece, inibisce l’uridiliazione. Cioè i substrati della glutammina sintetasi attivano la produzione di glutammina mentre il prodotto la inibisce.
3) Trascrizionale: la PII uridililata stimola la trascrizione del gene della glutammina sintetasi; la PII deuridilata riduce la trascrizione. Alanina (ciclo glucosio-alanina)

Muscolo sotto sforzo

Nel muscolo sotto sforzo, si produce piruvato con la glicolisi e ammoniaca (NH₃) con la degradazione di proteine. L’ammoniaca viene caricata sul glutammato. Per arrivare al fegato, il glutammato cede l’ammoniaca al piruvato, il quale si trasforma in alanina.
Piruvato + glutammato → Alanina + α-chetoglutarato.
Alanina + α-chetoglutarato → Piruvato + glutammato
Il piruvato viene indirizzato alla gluconeogenesi per poi ritornare al muscolo sottoforma di glucosio. Il glutammato, invece, entra nel mitocondrio e mediante la glutammato deidrogenasi libera NH₃ che viene smaltito col ciclo dell’urea. Oppure il glutammato va incontro a transaminazione con l’ossalacetato per formare aspartato.

Piridossal fosfato

Durante le reazioni, il PLP funge da trappola di elettroni, stabilizzando il carboanione intermedio, tramite strutture di risonanza. Il PLP interviene in reazioni di transaminazione, decarbossilazione e racemizzazione. In ogni caso il primo step è sempre una transaminazione, per formare una nuova base si Schiff (aldimmina esterna) con il carbonio α dell’aminoacido substrato. Processo: dopo la formazione dell’aldimmina esterna, una base dell’enzima strappa un protone e si forma un intermedio instabile, che viene stabilizzato formano un chinonoide. A questo punto si riarrangiano ulteriormente i doppi legami e si sposta il doppio legame. Dopodiché rientra il protone e l'idrolisi successiva consente il distacco dell’ α-chetoacido, mentre il gruppo amminico resta sul PLP, formando la piridossammina fosfato. Decarbossilazione: per produrre ammine biologiche. Processo: invece di perdere un protone dal carbonio α, viene rimosso il gruppo carbossilico COO⁻ sottoforma di CO₂. Dopo la riaggiunta di un protone e il distacco dal PLP, l'amminoacido è diventato un'ammina (aminoacido decarbossilato)