Concetti Chiave
- Il recettore nicotinico si apre quando due molecole di ACh si legano, seguendo una relazione dose-risposta con un coefficiente di Hill tra 1.5 e 2.
- Esperimenti recenti indicano che il recettore può aprirsi anche con una sola molecola di ACh, ma le aperture sono brevi.
- L'applicazione prolungata di ACh porta alla desensitizzazione del recettore, impedendo la sua apertura anche in presenza dell'agonista.
- La desensitizzazione è dovuta alla perdita della capacità di transizione conformazionale del recettore, non a una diminuita affinità del ligando.
- Un nuovo stato cinetico, lo stato desensitizzato, è stato aggiunto per descrivere questo comportamento del recettore nicotinico.
Indice
Funzionamento del recettore nicotinico
Il recettore nicotinico si apre quando l’ACh si lega al canale.
Poiché su ogni recettore ci sono due siti di legame per l’ACh, uno su ciascuna subunità α, ci si può domandare se per aprire un canale sia sufficiente che una sola molecola di ACh si leghi al canale, o se entrambi i siti devono essere occupati perché ciò avvenga.
Questa questione era stata tuttavia affrontata e risolta prima che la biologia molecolare mostrasse la presenza di due subunità α nel recettore nicotinico. Come illustrato nel paragrafo precedente, se una sola molecola di ACh è sufficiente che si leghi al canale per aprirlo, allora la conduttanza della placca neuromuscolare avrebbe dovuto aumentare con la concentrazione di agonista seguendo una isoterma di Langmuir.Esperimenti e coefficienti di Hill
Esperimenti degli anni 70’concordemente indicavano che la relazione dose-risposta presenta un coefficiente di Hill tra 1.5 e 2, indicazione che due molecole di agonista devono legarsi al canale per aprirlo.
Più recenti esperimenti di singolo canale mettono in evidenza dettagli cinetici che non era possibile rilevare con le misure macroscopiche classiche. Specificamente, il recettore nicotinico è in grado di aprirsi se anche solo una molecola di ACh si lega al recettore. In questo caso, tuttavia, le aperture sono molto brevi rispetto alle durate che si osservano quando entrambi i siti di legame sono occupati. Queste osservazioni impongono una leggera revisione dello schema cinetico sopra illustrato.
Desensitizzazione del recettore nicotinico
Un ulteriore stato cinetico fu necessario aggiungere allo schema precedente quando si osservò che se l’applicazione di ACh era protratta nel tempo, il canale si apriva per pochi secondi per poi richiudersi definitivamente. Questo comportamento indicava l’incapacità del recettore per l’ACh a mantenere nel tempo il suo stato di attivazione (cioè, a rimanere aperto), pur in presenza dell’agonista. La prolungata permanenza dell’ACh nel sito di legame sembrava precipitare il recettore nicotinico in un irreversibile stato di non conducibilità. Il ripristino della responsività del canale poteva essere recuperata solo dietro rimozione dell’agonista. Questa perdita di funzionalità del recettore è nota come desensitizzazione. Sulla base di queste osservazioni, al precedente schema cinetico veniva aggiunto un ulteriore stato per incorporare questa proprietà, lo stato desensitizzato, A∙A∙R#. Il meccanismo alla base della desensitizzazione nel recettore nicotinico muscolare sembra identificarsi nella perdita della capacità della proteina a compiere la transizione conformazionale che apre il canale, più che il risultato di una diminuita affinità del ligando per il suo sito.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo dell'acetilcolina nel recettore nicotinico?
- Cosa indicano gli esperimenti più recenti sui canali singoli riguardo l'apertura del recettore nicotinico?
- Cos'è la desensitizzazione nel contesto del recettore nicotinico?
L'acetilcolina (ACh) si lega ai siti del recettore nicotinico per aprire il canale ionico, richiedendo l'occupazione di entrambi i siti per un'apertura efficace.
Gli esperimenti recenti mostrano che il recettore può aprirsi anche con una sola molecola di ACh legata, ma le aperture sono brevi rispetto a quando entrambi i siti sono occupati.
La desensitizzazione è la perdita di funzionalità del recettore, dove il canale si chiude definitivamente nonostante la presenza di ACh, richiedendo la rimozione dell'agonista per ripristinare la responsività.
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