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Sistema immunitario
Funzione: difendere il corpo da fattori, originatisi al suo interno o provenienti dall’ambiente esterno, che potrebbero danneggiare tessuti compromettendone la funzionalità. La minaccia maggiore proviene dagli agenti patogeni (virus; batteri…), ossia dagli agenti fisici, chimici o biologici in grado di instaurare una malattia.
A differenza degli altri sistemi che sono formati da organi, il sistema immunitario è formato da cellule.(diversi tipi di globuli bianchi e rossi che sono entrambi determinati dal differenziamento delle cellule staminali multipotenti).

Immunità aspecifica o sistema immunitario innato
Prima linea di difesa:
La pelle se è integra, difficilmente lascia passare virus e batteri, quindi costituisce un’ottima protezione. Anche le mucose ostacolano l’ingresso: il muco nella trachea o nel naso (può contenere l’enzima difensina); mentre i succhi digestivi contenuti nello stomaco demoliscono eventuali agenti patogeni ingeriti col cibo. Lacrime e saliva contengono lisozima, l’enzima che attacca le pareti degli agenti patogeni appena entrati nell’organismo.

Seconda linea di difesa:
Se il batterio riesce a superare la prima linea di difesa, viene attaccato dalla seconda che è costituita dalle cellule dendritiche e da un tipo di globuli bianchi detti macrofagi. Tali cellule si trovano in zone strategiche come la milza, fegato, polmoni, tessuti connettivi e linfonodi. Queste cellule svolgono due funzioni:
1. demoliscono le particelle estranee dopo averle fagocitate.
2. una volta inglobato e rielaborato l’agente invasore, lo presentano sulla superficie cellulare esponendo frammenti di proteine e di altre sostanze derivate dalla sua digestione. Le cellule immunitarie in grado di presentare l’antigene vengono chiamate anche cellule APC.
Un altro gruppo di cellule di difesa è costituito dalle natural killer, sono globuli bianchi importanti perché sono in grado di distruggere, attraverso l’enzima perforina, le pareti che presentano sulla loro superficie anomalie.

 Risposta infiammatoria:
Essa è costituita da una serie di eventi a seguito dei quali si verifica nella zone interessata un caratteristico arrossamento della pelle , aumento della temperatura e gonfiore.
1. Speciali cellule presenti nel tessuto connettivo, i mastociti, liberano istamina che insieme ad altre sostanze chimiche , aumenta sia il flusso sanguigno nella zona lesionata sia permeabilità dei capillari con la fuoriuscita di liquido e attrae globuli bianchi.
2. Si formano coaguli di fibrina.
3. Diversi globuli bianchi passano attraverso le pareti dei capillari concentrandosi nella ferita inglobando i materiali estranei.

Nel frattempo aumenta la temperatura cosicché la funzione dei globuli bianchi sia accelerata. Oltre agli effetti locali, l’infiammazione può produrre effetti sistemici come la febbre che è causata dalla produzione da parte di alcuni globuli bianchi di fattori proteici che agiscono sul centro ipotalamico responsabile della regolazione della temperatura corporea.

 Proteine con funzione di difesa:
Nel plasma sono presenti diverse proteine e hanno una funzione di difesa.
- Le proteine del sistema del complemento sono una ventina e svolgono, interagendo tra loro, molteplici funzioni difensive: Una tra queste è quella di attrarre i fagociti verso il sito di infezione oppure ricoprire le cellule estranee affinchè vengano riconosciute più facilmente dai fagociti stessi. Le proteine del complemento sono anche in grado di attaccarsi a una cellula patogena e di praticare un’apertura nella sua membrana permettendo così al liquido extracellulare di entrare nella cellulate e demolirla.
- Citochine, messaggeri chimici molto potenti prodotti non solo dai globuli bianchi, ma anche dai fibroblasti del tessuto connettivo, dalle cellule endoteliali e del sistema nervoso centrale. Il loro compito è quello di sincronizzare le comunicazioni tra le varie componenti della risposta immunitaria. Tra le citochine ci sono:
- Le interleuchine: che fungono da messaggeri chimici soprattutto tra cellule adiacenti, ma comunque per esempio la IL-1 sia in grado di raggiungere l’ipotalamo.
- I fattori di necrosi tumorale (TNF) sono secreti dai macrofagi e dai linfociti T in risposta all’azione delle interleuchine IL-1 e IL-6. Il rilascio di questi fattori ha numerose conseguenze tra cui una maggiore produzione di proteine del complemento, l’innalzamento della temperatura. Nelle infezioni gravi, un eccesso di TNF porta allo shock settico che può portare alla morte perché si verifica un calo della pressione sanguigna in organi importanti.

- L’interferone è anch’esso un insieme di piccole proteine ma differisce dagli altri meccanismi di difesa del corpo per due motivi:
1. È attivo solo contro i virus
2. Non agisce direttamente sui virus invasori ma stimola le stesse cellule del corpo a resistere ad essi. Così quest’ultime producono enzimi che arrestano la traduzione dell’RNA messaggero virale in proteine.
Inoltre l’interferone stimolano la risposta infiammatoria e quella immunitaria.

 Immunità specifica o immunità acquisita
1. Riconoscimento
2. Azione mirata
3. Memoria immunologica

Il sistema immunitario è in stretta connessione con tutti gli altri sistemi del corpo e come questi è un’unità funzionale integrata; ne fanno parte il midollo osseo, il timo, le tonsille, i linfonodi, la milza e i vasi linfatici, cioè le vie mediante cui il liquido interstiziale ritorna nel sistema circolatorio. I linfonodi sono ricchi di linfociti e macrofagi. La linfa entra in queste strutture tramite i vasi linfatici affarenti, passa dentro la cisterna centrale attraverso il seno linfatico periferico e fuoriesce tramite i vasi linfatici efferenti. Le valvole presenti nei vasi ne impediscono il reflusso. La linfa che entra nel linfonodo porta con sé batteri e virus esponendoli ai linfociti che sono concentrati nelle aree corticali. I linfonodi funzionano come dei filtri che rimuovono dalla corrente circolatoria microbi, cellule morte… Singoli linfonodi sono distribuiti in tutto il corpo, specialmente nel collo, ascelle e inguine.

Terza linea di difesa
Questa linea interviene quando la prima e la seconda linea non sono state capaci di fermare l’aggressione. La specificità deriva da due importanti gruppi di linfociti, detti linfociti B e T. Nei mammiferi i siti primari per il differenziamento e la proliferazione di tali cellule sono il midollo osseo (per i linfociti B) e il timo (per i linfociti T). Perché si inneschi una risposta immunitaria è necessario che un antigene (cellula non self) incontri un linfocita e che questo si attivi. Ogni antigene può portare in realtà varie strutture molecolari, chiamate determinanti antigenici. Ogni linfocita è specifico per un solo tipo di antigene. L’organismo può attaccare l’antigene in due modi:

1. Risposta umorale
Attuato dai linfociti B; essa è caratterizzata dalla produzione di anticorpi, detti anche immunoglobuline. Si conoscono cinque classi di immunoglobuline: IgA, IgM, IgE, IgD, IgG. Gli anticorpi formano precise combinazioni tridimensionali con particolari molecole o strutture cellulari che il corpo riconosce come estranee (non-self); ogni configurazione molecolare di questo genere, che stimoli la formazione di anticorpi, è detta antigene.
I linfocidi B sono cellule piccole e rotonde, non si dividono e sono metabolicamente inattive. Anticorpi con una specifica struttura tridimensionale sono inseriti nella membrana cellulare di ogni linfocita B tramite il dominio transmembrana e sporgono dalla sua superficie. Le cellule figlie di ogni linfocita B attivati sono di due tipi: plasmacellule (che raramente vanno incontro a un'altra divisione, sono in realtà fabbriche di anticorpi specializzati. Gli antibiotici, arrestando la moltiplicazione dei batteri, consentono agli anticorpi di debellare più rapidamente l’infezione) e cellule della memoria (sono le fonti dell’immunità nei confronti di certe malattie infettive come il vaiolo, la rosolia ed è anche alla base delle vaccinazioni contro numerose malattie.)

 L’anticorpo
Essa è costituita da due subunità identiche, ciascuna costituita da una catena polipeptica pesante e da una leggera. Ci sono regione costanti, che sono caratteristiche di ogni specie e di ciascuno dei cinque tipi di immunoglobuline, e le regioni variabili, che sono i siti di legame degli antigeni che hanno una struttura complementare. In genere gli anticorpi agiscono contro gli invasori in tre modi differenti:
o Possono ricoprire le particelle estranee e provocarne l’agglutinazione in modo tale che possano poi essere inglobate dai fagociti
o Possono combinarsi con queste cellule in modo da interferire le loro attività vitali.
o in combinazione con altre componenti del sangue, come le proteine del complemento o le natural killer, possono provocare la lisi e la distruzione delle cellule estranee.


 Vaccini
I vaccini hanno la funzione di creare un’immunità permanente contro specifiche malattie che possono risultare pericolose per l’uomo. Da quando in Italia si sono rese obbligatorie alcune vaccinazioni, il numero delle persone colpite da tali malattie è diminuito.
 Allergie
Le allergie sono causate da un errato funzionamento delle difese immunitarie che reagiscono in maniera eccessiva nei confronti di certi antigeni non pericolosi introdotti nel corpo attraverso le vie respiratorie o il sistema digerente. I farmaci più comuni sono gli antistaminici.
 Malattie autoimmuni
Vengono definite così perché il sistema immunitario attacca l’organismo. Tra le principali malattie autoimmuni, abbiamo:
o lupus eritematoso (LES)
le persone affette producono anticorpi diretti contro molti costituenti cellulari: DNA e proteine nucleari; di conseguenza nel sangue si formano voluminosi complessi antigeni-antigeni che aderiscono ai tessuti e causano l’infiammazione.
o Attrite rematoide
Malattia a decorso cronico e progressivo, che interessa soprattutto le articolazioni provocando gravi deformazioni. I soggetti hanno difficoltà a “spegnere” la risposta mediante dei linfociti T di queste cellule delle articolazioni per l’eccessiva infiltrazione di leucociti.
o Diabete giovanile o merlito
Colpisce i bimbi, implica una reazione immunitaria diretta contro alcune proteine delle cellule del pancreas che producono insulina. Questa reazione uccide le cellule.
o Tiroidite Hascimoto
Colpisce le donne al di sopra dei 50anni e si manifesta quando le cellule del sistema immunitario non conoscono le cellule della tiroide dando luogo ad affaticamento e depressione.

 Selezione clonale:
Il legame tra antigene e recettore dà luogo all’attivazione del linfocita che comincia a dividersi continuamente. Il risultato è la formazione di molti linfociti che presentano recettori identici a quello di partenza. Tali linfociti sono detti cloni.
Dopo la loro attivazione, alcuni linfociti clonati, diventano cellule effetrici che partecipano alla risposta immunitaria. Altri invece si trasformeranno in cellule della memoria con il compito di riconoscere rapidamente l’antigene se si dovesse ripresentare. Una volta sconfitto l’agente patogeno, tutte le cellule effetrici scompaiono allo scopo di evitare che la risposta immunitaria diventi eccessiva e possa recare danni ai tessuti del corpo, mentre rimangono in circolazione solo le cellule della memoria.

 Delezione clonale
Secondo la teoria della delezione clonale, i linfociti che potrebbero aggredire gli antigeni presenti sulle cellule sane del corpo, vengono eliminati nel midollo osseo prima che entrino in azione. (vedi selezione nel timo)

2. Risposta cellulare
attraverso l’intervento diretto di un tipo di globulo bianchi chiamati linfociti T. Nell’uomo, all’inizio dell’ottava settimana di vita fetale, i precursori dei linfociti T si muovono lentamente verso il timo dell’embrione, all’interno del quale queste cellule passano attraverso un complesso processo di:
o Differenziamento.
Esso comporta la sintesi di parecchi tipi differenti di glicoproteine di membrana (formate da una combinazione di carboidrati e proteine) che alla fine, vengono esibite sulla superficie del linfocita T maturo e determinano sia la sua funzione sia la sua specificità antigenica. Un tipo fondamentale di glicoproteine di membrana si presenta sotto due forme distinte chiamate CD4 e CD8 (o T4 e T8), suddivisione determinata dalla funzione: la molecola CD4 caratterizza i linfociti T helper, la molecola CD8 è presente sulla membrana dei linfociti T citotossici. Le glicoproteine di membrana sono i recettori per mezzo dei quali i linfociti T riconoscono sia le cellule eucariote del proprio corpo sia gli antigeni estranei esposti su queste cellule. Durante il processo di differenziamento di ogni linfocita T, i geni che codificano per queste glicoproteine sono assemblati tramite la selezione e la ricongiunzione di diversi segmenti genici, un processo identico a quello che avviene nel differenziamento dei linfociti B per la produzione delle immunoglobuline. Il gruppo di geni da cui vengono assemblati quelli per il recettore del linfocita T è diverso da quello da cui sono assemblati i geni dell’anticorpo, e quindi diverse sono anche le proteine risultanti.
o Selezione.
Dopo il differenziamento vi è la selezione, mediante cui nel timo vengono eliminate i linfociti che potrebbero danneggiare l’organismo distruggendo le cellule sane. Il processo di riordinamento genico che dà origine al recettore del linfocita T è casuale, così come avviene per la sintesi degli anticorpi. Alcuni recettori del linfocita T quindi potrebbero risultare pericolosi per l’organismo in quanto tenderebbero a legarsi con le molecole presenti sulle cellule del corpo come se fossero molecole non-self.
o Maturazione.
I linfociti differenziati dotati di tale caratteristica sono eliminati all’interno del timo, mentre i linfociti T che sopravvivono completano la loro maturazione.

 Complesso maggiore di istocompatibilità
Studi sulle funzioni dei linfociti T e sui rigetti nei trapianti di tessuti hanno rilevato che il riconoscimento del proprio corpo dipende da un gruppo di molecole glicoproteiche che si trovano sulla superficie delle cellule nucleate. Le componenti proteiche di queste molecole sono codificate da un gruppo di geni che nei mammiferi in generale viene chiamato complesso maggiore di istocompatibilità o MHC.
L’MHC è formato da alcune decine di geni differenti. Il numero totale di combinazioni diverse è astronomico e certamente non si troveranno mai due persone con lo stesso complesso maggiore di istocompatibilità così come non esistono due persone con le stesse impronte digitali. Durante il processo di selezione i linfociti T sono esposti alle proteine MHC esibite dalle cellule del timo. I linfociti T i cui recettori si legano perfettamente alle molecole MHC esibite sono quelli selezionati per completare la maturazione. Quelli che non riconoscono l’MHC vengono eliminati.
Sono state identificate due classi principali di molecole MHC note come classe I e classe II. Queste molecole differiscono per struttura e funzione. Le proteine MHC di classe I si trovano in tutte le cellule del corpo e fanno in modo che queste siano riconosciute dai linfociti T citotossici mentre le proteine MHC di classe II sono presenti solo sulle cellule del sistema immunitario.
Mentre i recettori dei linfociti B possono legarsi direttamente all’antigene, i recettori dei linfociti T non possono legarsi all’antigene a meno che essi non compaiono insieme alle molecole proteiche MHC che sono presenti sulle membrane cellulari.

 Funzione dei linfociti T
o Dal punto di vista funzionale, i linfociti T più semplici sono quelli citotossici. Quando esso riconosce il complesso formato dalla molecole MHC di classe I e dall’antigene estraneo, si lega a esso mediante il suo recettore CD8 e prolifera dando origine sia a un clone di linfociti attivati che attaccano e lisano le cellule infette, sia a cellule della memoria che sono inattive durante la fase iniziale dell’infezione, ma vengono rapidamente attivate da qualsiasi successiva esposizione allo stesso antigeno estraneo.
I linfociti T citotossici attivati rilasciano anche potenti sostanze chimiche, le linfochine, che attirano i macrofagi e stimolano la fagocitosi.
Inoltre alcuni linfociti T citotossici detti killer secernono tossine che distruggono direttamente le cellule bersaglio, mentre altri secernono interferone.
o Le attività dei linfociti T, così come quelle dei linfociti B, sono regolate dai linfociti T helper. Essi sono caratterizzati dai recettori CD4 che riconoscono e legano gli antigeni estranei esibiti in associazione alle molecole MHC di classe II dell’individuo. Tali combinazioni si trovano sulla superficie sia dei macrofagi che abbiamo ingerito microrganismi estranei, sia dei linfociti B attivati. Quando un linfocita T helper incontra un macrofago che presenta sulla propria superficie una combinazione antigenica alla quale si può legare, esso si attiva e comincia a produrre sia cloni di cellule della memoria e di linfociti helper attivi sia proteine note come citochine, tra cui l’interleuchina-1. Queste proteine sono importanti perché agiscono come ormoni, stimolando il differenziamento e la proliferazione sia dei linfociti B sia dei linfociti T citotossici dopo che è avvenuta la loro attivazione.
Anche il legame diretto dei linfociti T helper con i linfociti B che espongono l’antigene è una tappa fondamentale nella produzione di plasmacellule e di cellule della memoria, in quanto la completa attivazione dei linfociti B dipende non solo dalla loro esposizione agli antigeni complementari agli anticorpi presenti sulla loro superficie, ma anche dalla loro interazione coi linfociti T helper.
o Quando un’infezione è stata sconfitta, qualunque ulteriore attività dei linfociti B e T viene soppressa grazie all’azione dei linfociti T detti soppressori in quanto si ritiene che sopprimano la risposta immunitaria.

 Cancro
Ogni tipo di cancro ha componenti sia geniche sia ambientali. Un esempio di geni la cui di mutazione potrebbe scatenare l’insorgere di un tumore sono i geni oncosoppressori: tali geni hanno normalmente la funzione di provocare l’arresto del ciclo cellulare; una loro alterazione consentirebbe alla cellula di continuare a dividersi in modo incontrollato anche in assenza dei normali fattori di crescita. Le cellule cancerose hanno degli antigeni posti sulla superficie cellulare che differiscono dagli antigeni delle cellule normali dell’individuo e così vengono riconosciute come estranee: possono indurre una risposta immunitaria. Rinforzando le risposte immunitarie si potrebbe prevenire l’insorgere del cancro. In caso di insorgenza di un tumore si possono seguire diverse strategie di cura, tra cui la chemioterapia e la radioterapia oppure l’utilizzo di anticorpi monoclonali sintetizzati in laboratorio da un unico linfocita B che può legarsi all’antigene desiderato. Nel 1980 si stava studiando questo meccanismo, ma era inefficace perché l’organismo lo riconosceva come non self. Oggi essendo riusciti a sintetizzare anticorpi monoclonali a partire da frammenti di DNA estratti dal genoma la tecnica è efficace.

 Malattie di immunodeficienza

Le malattie di immunodeficienza sono causate da alterazioni più o meno gravi del sistema immunitario che provocano una diminuita resistenza alle infezioni e facilitano l’insorgenza di tumori. Le cause di queste patologie sono molteplici, tra i casi più comuni vi è la carente produzione di immunoglobuline o una grave anomalia in alcuni tipi di recettori di membrana, oppure una produzione ridotta di linfociti T e B. Esse sono:
o SCID (Sindrome da grave immunodeficienza combinata)
Esso è un gruppo di malattie spesso ereditarie che derivano da un blocco dello sviluppo delle cellule staminali. Tra i casi più studiati c’è quello noto come « bubble boy », una patologia dovuta alla mancanza dei recettori per l’interleuchina-2, questa sindrome è di tale gravità da costringere i bambini a vivere in una bolla di plastica che li isola dal resto del mondo. Forme così gravi richiedono il trapianto di midollo osseo. Nei casi meno gravi, può essere sufficiente iniettare periodicamente nel pazienze le immunoglobuline di cui è carente.
o AIDS (Sindrome da immunodeficienza acquisita)
Essa è una grave malattia infettiva che ha provocato nel 2001 circa 3milioni di morti, principalmente in Africa. Il retrovirus responsabile dell’Aids (HIV) invade e distrugge i linfociti T helper, lasciando il sistema immunitario della vittima incapace di rispondere a qualsiasi altra infezione o tumore maligno. Il virus dell’aids è presente in grandi quantità nel sangue e nel liquido seminale degli individui infetti e viene trasmesso attraverso rapporti sessuali e scambi di sangue o di suoi derivati. I farmaci contro l’aids attualmente in fase di sperimentazione si basano soprattutto sulla possibilità di bloccare il ciclo vitale del virus all’interno dei globuli bianchi.

 Trapianti di organi e trasfusione di sangue
La scoperta e l’identificazione delle molecole MHC, che sono il risultato delle ricerche condotte sulla compatibilità nei trapianti di tessuti o di organi, rendono possibile individuare un’eventuale affinità tra i tessuti da trapiantare e quelli del ricevente. La ciclosporina, un farmaco immunosoppressivo isolato da un fango e utilizzato nei reparti di chirurgia da più di vent’anni, agisce selettivamente verso il linfociti T responsabili del rigetto dei trapianti; in particolare inibisce la sintesi di interleuchina-2 da parte dei T helper. Il tipo di trapianto più diffuso è la trasfusione di sangue. Quest’ultime possono essere sicure ed efficaci solo se i gruppi sanguigni sono compatibili.
Dopo la scoperta dei gruppi sanguigni, sulla superficie dei globuli rossi sono stati individuati altri antigeni, tra i più importanti di essi vi è il fattore Rh, che è causa di una patologia un tempo molto comune nei neonati. Durante l’ultimo mese di gravidanza il feto riceve gli anticorpi dalla madre. Nel caso in cui si abbia il primo figlio Rh positivo da una madre Rh negativa, al momento della nascita i globuli rossi fetali con l’antigene rh probabilmente entreranno nel circolo sanguigno della madre e le conseguenze sono le stesse che essa avrebbe avuto con una trasfusione di sangue Rh positivo: il sistema immunitario della donna produrrà anticorpi contro l’antigene estraneo ed essi rimarranno nella sua corrente sanguigna. In una gravidanza successiva questi anticorpi possono essere trasferiti nel sangue del feto, se il feto è di nuovo Rh positivo, gli anticorpi reagiranno con i suoi globuli rossi, distruggendoli. Si può causare la morte. Questo problema può essere risolto iniettando alla madre Rh negativa, entro 72 ore dal momento del primo parto.

Ecco un video sul sistema immunitario:

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