Ruolo cruciale della proteina C3 nel sistema del complemento umano

Importanza della proteina C3

C3 è la proteina del complemento più abbondante nel sangue perché è la componente più importante di tutto il sistema. Infatti i pazienti che presentano una deficienza grave di C3 risultano più suscettibili a infezioni rispetto a quei soggetti che invece presentano una carenza di altre proteine del complemento. C3 è comune a tutte e 3 le vie e la sua attivazione cambia in funzione di quella che si considera. Il suo clivaggio crea due componenti: C3a, che inizia l’infiammazione, e C3b, che si attacca al microbo, lo opsonizza per la fagocitosi e aiuta a formare il complesso di attacco alla membrana.

Struttura e funzione del legame tioesterico

C3 è costituito da 2 catene, una α e una β, legate da un ponte disolfuro, ed è una molecola particolare perché presenta nella sua struttura un legame tioesterico in forma inattiva. Più in particolare questo legame, caratterizzante la molecola, è contenuto in una tasca interna sulla catena α ed è dato dall’interazione di una glutammina e di una cisteina.

Nel momento in cui avviene il clivaggio di C3 in C3b e C3a, la tasca scompare e il legame tioesterico (prima protetto) viene esposto, dalla molecola C3b, all’attacco nucleofilo da parte di gruppi ossidrilici o amminici di zuccheri, presenti sulla parete batterica, oppure da parte di molecole di acqua. Queste sono presenti quando non ci sono superfici di patogeni nelle vicinanze. Alla fine, si ha la formazione di un legame covalente tra le due molecole coinvolte. Questo processo viene svolto anche da C4 perché anch’esso, quando viene scisso in C4a e C4b, presenta un legame tioesterico esposto. È possibile quindi che sia C4b sia C3b siano in grado di formare legami covalenti con gruppi ossidrilici o amminici di zuccheri presenti sulla superficie delle cellule bersaglio:

Ruolo delle serine proteasi e delle convertasi

• Le serine proteasi sono quelle proteine che danno l’avvio alle varie vie. Esse sono: C1s e poi C1r per la via classica, MASP per la via lectinica e il fattore D per la via alternativa.

• Le proteine che si legano e formano un legame covalente con la superficie cellulare sono: C3b per la via alternativa, C4b per le vie classica e lectinica.

• La proteina C3/C5 convertasi è chiamata in modo differente per le 3 vie: Bb per la via alternativa, C2a per le vie classica e lectinica (Bb e C2a sono proteine omologhe).

Controllo e stabilizzazione del complemento

• Le molecole che controllano l’attivazione del complemento con funzione di inibitori sono: CR1 per tutte e 3 le vie, e in aggiunta il fattore H per la via alternativa e C4BP per le vie classica e lectinica.

• La molecola C3b è quella responsabile del processo di opsonizzazione per tutte e 3 le vie.

• La molecola C5b è responsabile dell’attivazione del pathway del complemento per tutte e 3 le vie.

• Le proteine che intervengono nel processo d’infiammazione locale con conseguente richiamo dei fagociti sono C5a e C3a (anafilotossine) per tutte e 3 le vie.

• La molecola responsabile del processo di stabilizzazione è solamente il fattore P, o properdina, per la via alternativa, perché per le altre 2 vie non è presente alcun fattore.