Liofilizzazione: processo, vantaggi e applicazioni farmaceutiche

La liofilizzazione, o freeze drying, fa parte dei metodi di essiccamento, ovvero quel processo che consente di eliminare un liquido (tutte le sostanze volatili) da un solido non volatile.

Metodi di essiccamento

Nell’industria l’essiccamento si può ottenere:

- con il metodo termico

- con metodi non termici: spremitura, estrazione, adsorbimento… ad es. si pone il solido in un ambiente chiuso vicino ad un agente igroscopico (ma è fattibile solo per eliminare piccole quantità d’acqua).

- tramite la liofilizzazione.
La liofilizzazione è un essiccamento sotto vuoto spinto di un materiale preventivamente congelato, mediante il processo di sublimazione, ovvero il passaggio diretto dallo stato solido (ghiaccio) allo stato di vapore (eliminazione dell’acqua).

1. Conservazione di un prodotto che non è stabile in soluzione  se non è possibile essiccarlo con metodi termici perché termolabile (es. proteine).

2. Essiccamento di prodotti termolabili

3. Ottenimento di un prodotto avido di acqua: non tutte le formulazioni di farmaco hanno la stessa solubilizzazione, fattore importante invece per le formulazioni estemporanee.

4. Ottenimento di un prodotto sterile in polvere, partendo da un prodotto già sterile (nonè un metodo di sterilizzazione ma permette di mantenere la sterilità).

5. Essiccamento senza rischio di fusione di prodotti bassofondenti (prodotti che fondono a basse temperature)

Quali sono gli svantaggi della liofilizzazione?

- È una tecnica costosa: sono costosi sia i materiali che il processo stesso perché la maggior parte dell’energia utilizzata dal liostato viene persa (estremamente inefficiente).

- Capacità limitata

- È un metodo lungo: impiega da 1 a 4 giorni)

- Difficoltà di “scale up”: passaggio dalla produzione su scala di laboratorio a quella su scala industriale. Occorre adattare le procedure, e questo non è semplice per la liofilizzazione (problema che riguarda anche le nanoparticelle).

Applicazioni farmaceutiche

Siccome il processo presenta una serie di problemi, il suo utilizzo è giustificato quando il valore del prodotto è sufficientemente elevato  in campo farmaceutico viene impiegato per i farmaci biotecnologici, i vaccini, le vitamine, gli antibiotici, i liposomi e i prodotti oncologici.

1. Dissoluzione degli eccipienti nella soluzione di principio attivo che deve essere liofilizzata

2. Filtrazione con filtri di 0,22 μm  consentono la sterilizzazione

3. Preparazione dei vials sterilizzati e loro riempimento

4. Preparazione e caricamento del liostato

5. Liofilizzazione

6. Chiusura dei vials con un sistema che ne preserva la sterilità (flussi di aria sterile o azoto).

Dettagli tecnici del congelamento

Il congelamento, che consente la trasformazione della soluzione nel solido composto da ghiaccio e soluto solido, deve avvenire il più velocemente possibile: viene fatto mediante CO2 solida (-80°C) o, meglio, N2 liquido (-196 °C). Se il congelamento avvenisse lentamente si formerebbero dei cristalli di ghiaccio che danneggerebbero il prodotto.

Si può effettuare in modo statico oppure in rotazione, al fine di aumentare la superficie di esposizione all’aria (perché la sublimazione è un fenomeno superficiale).

All’interno del liostato, dopo il congelamento, la temperatura è attorno a -40°C.

Si abbassa la pressione sotto il punto triplo e si aumenta la temperatura per ottenere la sublimazione dell’acqua congelata, ovvero l’acqua libera (frazione non legata al principio attivo o agli eccipienti). Siccome la pressione è bassa, basta aumentare poco la temperatura per ottenere la sublimazione.

L’acqua che rimane legata al principio attivo o al prodotto non subisce sublimazione e rappresenta il 5-10%

Anche quando tutto il ghiaccio è stato rimosso per sublimazione, il prodotto contiene una certa quantità di l’acqua legata al principio attivo (fino al 20%). Per rimuovere anche questa frazione d’acqua bisogna scaldare le piastre fino a 40 °C. Dopo questo passaggio, rimane un contenuto in acqua di 0,5 - 2%, valore ottimale la stabilità del liofilizzato.

Fasi finali del processo

È composto da una camera di essiccamento con piastre che possono essere scaldate o raffreddate, sulle quali si appoggiano i vials. Inizialmente le piastre hanno temperatura di -40°C. La camera è legata ad una pompa da vuoto ad alta efficienza, tramite un condensatore che è settato su una temperatura di 10-20 °C inferiore a quella del materiale congelato  questo serve per rimuovere l’umidità rilasciata dal prodotto congelato (il vapore si condensa nel condensatore).

Dopo la fase di sublimazione (tempo stimato in base a valutazioni sperimentali), si mantiene il vuoto e si portano le piastre da -40°C a +40 °C per l’essiccamento secondario. Il tutto è regolato da un sistema di riscaldamento e un sistema di refrigerazione.

Alla fine del processo bisogna rompere il vuoto e chiudere i contenitori, utilizzando dei tappi particolari che permettono la fuoriuscita dell’aria durante la fase di chiusura. La chiusura dei contenitori deve avvenire in maniera ermetica e a questo scopo si può usare un gas inerte o dell’aria sterile.