Concetti Chiave
- La glicogenosintesi e la glicogenolisi sono regolate in modo reciproco per prevenire la loro attivazione simultanea, coinvolgendo enzimi chiave come la Glicogeno Fosforilasi e la Glicogeno Sintasi.
- La Glicogeno Fosforilasi esiste in due forme: attiva (fosforilata) e inattiva (defosforilata), influenzata da ormoni come glucagone e insulina.
- La PP1 è un enzima cruciale che regola la Glicogeno Fosforilasi e la Glicogeno Sintasi, promuovendo la sintesi di glicogeno quando attivata dall'insulina.
- GSK3, una chinasi che inibisce la Glicogeno Sintasi, è inattivata dall'insulina, permettendo così l'attivazione della sintesi di glicogeno.
- I segnali energetici come AMP e Ca2+ agiscono come regolatori allosterici, indicando la necessità di glucosio durante la contrazione muscolare.
Regolazione enzimatica
La Glicogenosintesi e Glicogenolisi sono due meccanismi opposti, per cui devono essere regolati affinché non avvengano contemporaneamente (regolazione reciproca). Il controllo ruota attorno a due enzimi chiave:
• Glicogeno Fosforilasi: demolisce il glicogeno in glucosio-1-fosfato (G1P).
• Glicogeno Sintasi: costruisce il glicogeno partendo da UDP-glucosio.
La cellula utilizza il meccanismo di regolazione reciproca, perché su questi 2 enzimi intervengono le stesse proteine regolatorie, ma determinano effetti diversi.
Questo enzima è fatto da 2 subunità identiche su cui ci sono delle serine che possono essere fosforilatee può esistere in forma di:
• Glicogeno Fosforilasi a (fosforilata e attiva)
• Glicogeno Fosforilasi b (defosforilata e inattiva).
Ruolo degli ormoni
Le due forme sono regolate dagli ormoni Glucagone e insulina (nel fegato) e adrenalina (nel muscolo).
I regolatori allosterici sono Ca2+ e AMP (nel muscolo).
- Fosforilasi b chinasi: sarebbe l’enzima che produce la Fosforilasi a (attiva) e viene stimolata dal glucagone (nel fegato) e adrenalina (muscolo) perché indicano che serve glucosio. Infatti, entrambi gli ormoni producono il cAMP come secondo messaggero, che andrà ad attivare la PKA, la quale attiva la fosforilasi b chinasi. Allostericamente è stimolata da Ca2+ (contrazione) e AMP (agisce direttamente sulla fosforilasi a), perché sono segnali che serve glucosio nel muscolo. Anche il glucosio è un regolatore allosterico perché si posiziona sulla fosforilasi a, rendendola meno efficiente.
L’AMP indica carenza energetica perché deriva dalla conversione di ADP in ATP tramite la miochinasi (2 ADP → ATP + AMP) quando l’ATP scarseggia.
- Fosforilasi a fosfatasi (PP1): sarebbe l’enzima che toglie il fosfato e produce la Fosforilasi b (inattiva).
Questa viene attivata dall’insulina, in modo tale che forma la Fosforilasi b (inattiva) e si blocca la produzione di glucosio. Il glucosio è un regolatore allosterico e aiuta questa PP1, perché quando abbiamo alti livelli di glucosio, questo si mette sulla Fosforilasi a e aiuta la PP1 a renderla Fosforilasi b.
La PP1 regola anche la Glicogeno Sintasi allo stesso modo, ma su di esso ha effetti opposti.
Qui la logica della fosforilazione si inverte perché quando una via è attiva, deve essere spenta l’altra (regolazione reciproca!):
• Glicogeno sintasi a (Attiva e defosforilata).
• Glicogeno sintasi b (Inattiva e fosforilata).
Regolazione della glicogeno sintasi
Gli ormoni regolatori sono Insulina e Glucagone e Adrenalina. I regolatori allosterici sono il Glucosio-6-fosfato e glucosio.
- PP1: tutti questi fattori vanno a regolare PP1. Questa proteina fosforilasi 1 interviene sia nella Glicogeno Fosforilasi sia nella Glicogeno Sintasi. Gli effetti della defosforilazione, però, sono opposti: spegne la Fosforilasi (stop demolizione) e accende la Sintasi (inizio costruzione). L‘attivazione della PP1 è determinata sempre dall’insulina (abbondanza energetica) perché essendo attiva, defosforila e attiva la glicogeno sintasi. La PP1 è inibita da Glucagone (nel fegato) e Adrenalina (nel muscolo). Essendo inibita non può defosforilare e attivare la glicogeno sintasi (il glucosio resta libero). Infatti, Glucagone e Adrenalina indicano che serve glucosio libero. Dal punto di vista allosterico viene attivata da Glucosio-6-fosfato e glucosio. GSK3: l’insulina regola anche su questa chinasi. Normalmente la Glicogeno Sintasi Chinasi (GSK3) tiene spenta la Glicogeno Sintasi fosforilandola. L'insulina attiva PKB che spegne la GSK3, così la Glicogeno Sintasi è libera di lavorare (nella forma a). Affinché GSK3 possa agire, è necessario un priming iniziale da parte della caseina chinasi II (CKII), che fosforila il substrato su residui di serina rendendolo riconoscibile da residui positivi (Arg, Lys) della GSK3, la quale aggiunge altri fosfati.
Domande da interrogazione
- Qual è la funzione principale della Glicogeno Fosforilasi e della Glicogeno Sintasi?
- Come gli ormoni influenzano l'attività della Glicogeno Fosforilasi?
- Qual è il ruolo dell'AMP e del Ca2+ nella regolazione della Glicogeno Fosforilasi?
- In che modo l'insulina influisce sulla Glicogeno Sintasi?
- Qual è la relazione tra GSK3 e l'insulina nella regolazione della Glicogeno Sintasi?
La Glicogeno Fosforilasi demolisce il glicogeno in glucosio-1-fosfato, mentre la Glicogeno Sintasi costruisce il glicogeno partendo da UDP-glucosio, operando in meccanismi opposti di regolazione reciproca.
Gli ormoni Glucagone e adrenalina stimolano la fosforilazione della Glicogeno Fosforilasi, attivandola, mentre l'insulina promuove la defosforilazione, rendendola inattiva.
L'AMP e il Ca2+ agiscono come regolatori allosterici che stimolano l'attività della Glicogeno Fosforilasi, indicando una necessità di glucosio nel muscolo.
L'insulina attiva la PP1, che defosforila e attiva la Glicogeno Sintasi, promuovendo la sintesi del glicogeno, mentre inibisce la Glicogeno Fosforilasi.
L'insulina attiva PKB, che inibisce GSK3, permettendo alla Glicogeno Sintasi di operare nella sua forma attiva, mentre GSK3 normalmente fosforila e inibisce la sintesi del glicogeno.
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