Concetti Chiave
- Il tumore emerge da mutazioni multiple nel DNA, creando una diversità cellulare che richiede terapie personalizzate per ogni paziente.
- Le vie di segnalazione PI3K e mTOR giocano un ruolo cruciale nella tumorigenesi, attivando processi come la glicolisi e la proliferazione cellulare.
- In condizioni di ipossia, HIF-1α si stabilizza e attiva geni che promuovono il metabolismo glicolitico, contribuendo alla crescita tumorale.
- MYC stimola la sintesi di mitocondri e il metabolismo della glutammina, mentre AMPK regola il metabolismo ossidativo e limita la proliferazione tumorale.
- Il fattore p53 non solo regola l'apoptosi, ma controlla anche il metabolismo cellulare, la sua mutazione porta a un fenotipo glicolitico e alla perdita di controllo energetico.
Indice
Qual è l'origine e la diversità del tumore?
Il tumore nasce come effetto di mutazioni multiple che si accumulano nel DNA.
Poiché le mutazioni continuano ad accumularsi, all'interno dello stesso tumore possono esserci cellule con caratteristiche diverse, per cui lo stesso tumore può avere caratteristiche diverse in ogni paziente, quindi servono terapie personalizzate.
Alcune vie di segnalazione sono cruciali per la tumorigenesi.
La formazione e sopravvivenza del tumore è strettamente collegata con alcune vie di segnalazione mutate.
Ruolo di PI3K e mTOR
1) PI3K: è quella più frequentemente attivata nei tumori in seguito a mutazioni di: PTEN (una fosfatasi oncosoppressore), del recettore EGF, di Ras o di PI3K, lasciando la via costitutivamente accesa. Questa via è collegata con i tumori, in quanto la PI3K attiva PKB/Akt che stimola la glicolisi perché:
- aumenta l’espressione di esochinasi e PFK2
- attiva mTOR
2) mTOR: viene attivato anch’esso da Akt. Generalmente viene attivato dall’abbondanza di nutrienti e determina la sintesi proteica, biogenesi dei ribosomi, crescita, proliferazione. Essendo acceso costitutivamente da Akt, induce iper-proliferazione.
HIF-1/2 e il metabolismo tumorale
3) HIF-1/2: in normossia HIF-1α viene idrossilato, riconosciuto da VHL e degradato. In ipossia, invece, HIF-1α viene stabilizzato e attiva alcuni geni pro-tumorali e pro-glicolisi aerobia:
- aumenta i trasportatori GLUT
- aumenta enzimi glicolitici
- aumenta lattato deidrogenasi → piruvato → lattato
- attiva PDK1 → inibisce PDH → blocca l’ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs
Nei tumori, HIF può essere iper-stabilizzato da mTOR (a sua volta iperattivato da PI3K/Akt), mutazione di VHL, mutazioni di succinato deidrogenasi e fumarato idratasi che producono oncometaboliti. Anche le condizioni di mancanza di vasi sanguigni del tumore favoriscono l’attivazione di HIF. Quindi, rafforza il fenotipo glicolitico e limita la fosforilazione ossidativa.
MYC, AMPK e controllo energetico
4) MYC: ha effetti simili a HIF e in più stimola la sintesi di mitocondri e il metabolismo della glutammina.
5) AMPK: si attiva con elevati livelli di AMP, aumentando il metabolismo ossidativo e inibisce Akt e mTOR, limitando la proliferazione.
Nei tumori mutazioni di AMPK o di LKB1 (attivatore di AMPK) (mutata nella sindrome di Peutz-Jeghers) determinano la perdita del controllo energetico: la cellula prolifera anche in condizioni sfavorevoli (AMP).
Funzioni di p53 nel metabolismo
p53: oltre a regolare l’apoptosi, è anche regolatore del metabolismo. Gli effetti fisiologici di p53 sono:
● Biosintesi controllata: regola esochinasi 2 = produce G6P = via dei pentoso fosfati = NADPH + ribosio (per nucleotidi)
● Inibisce la glicolisi: tramite TIGAR abbassa F2,6BP, rallentando PFK1.
● Inibisce la via PI3K: aumenta l’espressione di PTEN
● Stimola la respirazione mitocondriale: tramite SCO2 che favorisce l’assemblaggio del complesso citocromo c ossidasi. Quindi, la perdita/mutazione di P53 determina un fenotipo glicolitico.
Domande da interrogazione
- Qual è l'origine del tumore e come influiscono le mutazioni sul suo sviluppo?
- Qual è il ruolo delle vie di segnalazione PI3K e mTOR nella tumorigenesi?
- Come influisce HIF-1/2 sul metabolismo tumorale?
- Qual è il ruolo di p53 nel metabolismo cellulare e come la sua mutazione influisce sul tumore?
Il tumore origina da mutazioni multiple che si accumulano nel DNA. Queste mutazioni possono portare a cellule con caratteristiche diverse all'interno dello stesso tumore, rendendo necessarie terapie personalizzate.
La via PI3K è frequentemente attivata da mutazioni e stimola la glicolisi e la proliferazione cellulare attraverso l'attivazione di mTOR, che a sua volta promuove la sintesi proteica e la crescita cellulare.
In condizioni di ipossia, HIF-1α viene stabilizzato e attiva geni pro-tumorali, aumentando la glicolisi e limitando l'ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs, contribuendo così a un fenotipo glicolitico nei tumori.
p53 regola il metabolismo cellulare inibendo la glicolisi e stimolando la respirazione mitocondriale. La sua perdita o mutazione porta a un fenotipo glicolitico, favorendo la proliferazione tumorale.
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