Deficit enzimatici surrenalici: diagnosi, sintomi e manifestazioni cliniche

Deficit di 21-idrossilasi

1) Deficit di 21-idrossilasi (forma più comune), enzima fondamentale per sintesi sia di cortisolo che di aldosterone5. La diminuzione di cortisolo stimola la produzione di ACTH nel tentativo di superare il blocco enzimatico. L’ACTH trova però la strada sbarrata verso la produzione di aldosterone e cortisolo (a causa del deficit enzimatico), determinando invece una sintesi eccessiva di ormoni androgeni.

In particolare, se il 17-idrossi-progesterone è:

• 30 nM/L, si può confermare il deficit di 21-idrossilasi;

•

• tra 6 nM/L e 30 nM/L, risulta utile fare un test di stimolo con ACTH, per amplificare l’eventuale difetto di 21-idrossilasi evidenziato dall’aumento di 17- idrossiprogesterone sopra i 30 nM/L;

Deficit di 3β-idrossisteroido-deidrogenasi

2) Deficit di 3β-idrossisteroido-deidrogenasi, che coinvolge tutte e tre le vie, bloccando la sintesi di cortisolo, di

aldosterone e degli androgeni più forti. Permane tuttavia la produzione di DHEAS (deidroepiandrosterone);
3) Deficit di 17α-idrossilasi, responsabile del difetto del cortisolo e di tutti gli steroidi sessuali, ma con preservata produzione di mineralcorticoidi. A causa dell’aumentata stimolazione da ACTH, si verifica un eccesso di aldosterone con conseguente ipertensione.

Manifestazioni cliniche dei deficit enzimatici

I difetti enzimatici causano differenti manifestazioni a seconda della gravità del deficit e del sesso del paziente. Il professore, dopo aver letto con attenzione la tabella, sottolinea e aggiunge alcuni aspetti:

• il deficit severo di 21-idrossilasi provoca:

ata verso la produzione di aldosterone e cortisolo (a causa del deficit enzimatico), determinando invece una sintesi eccessiva di ormoni androgeni.

In particolare, se il 17-idrossi-progesterone è:

• 30 nM/L, si può confermare il deficit di 21-idrossilasi;

•

• tra 6 nM/L e 30 nM/L, risulta utile fare un test di stimolo con ACTH, per amplificare l’eventuale difetto di 21-idrossilasi evidenziato dall’aumento di 17- idrossiprogesterone sopra i 30 nM/L;

2) Deficit di 3β-idrossisteroido-deidrogenasi, che coinvolge tutte e tre le vie, bloccando la sintesi di cortisolo, di

aldosterone e degli androgeni più forti. Permane tuttavia la produzione di DHEAS (deidroepiandrosterone);

3) Deficit di 17α- insufficienza surrenalica con o senza perdita di sali, con conseguente disidratazione, iponatriemia e iperkaliemia già a 1-2 settimane di vita;

ata verso la produzione di aldosterone e cortisolo (a causa del deficit enzimatico), determinando invece una sintesi eccessiva di ormoni androgeni.

In particolare, se il 17-idrossi-progesterone è:

• 30 nM/L, si può confermare il deficit di 21-idrossilasi;

•

• tra 6 nM/L e 30 nM/L, risulta utile fare un test di stimolo con ACTH, per amplificare l’eventuale difetto di 21-idrossilasi evidenziato dall’aumento di 17- idrossiprogesterone sopra i 30 nM/L;

2) Deficit di 3β-idrossisteroido-deidrogenasi, che coinvolge tutte e tre le vie, bloccando la sintesi di cortisolo, di

aldosterone e degli androgeni più forti. Permane tuttavia la produzione di DHEAS (deidroepiandrosterone);

3) Deficit di 17α- nel maschio: pseudo-pubertà precoce;

ata verso la produzione di aldosterone e cortisolo (a causa del deficit enzimatico), determinando invece una sintesi eccessiva di ormoni androgeni.

In particolare, se il 17-idrossi-progesterone è:

• 30 nM/L, si può confermare il deficit di 21-idrossilasi;

•

• tra 6 nM/L e 30 nM/L, risulta utile fare un test di stimolo con ACTH, per amplificare l’eventuale difetto di 21-idrossilasi evidenziato dall’aumento di 17- idrossiprogesterone sopra i 30 nM/L;

2) Deficit di 3β-idrossisteroido-deidrogenasi, che coinvolge tutte e tre le vie, bloccando la sintesi di cortisolo, di

aldosterone e degli androgeni più forti. Permane tuttavia la produzione di DHEAS (deidroepiandrosterone);

3) Deficit di 17α- nella femmina: mascolinizzazione più o meno evidente dei genitali;

• il deficit grave di 17α-idrossilasi, porta a un eccesso di produzione di DHEAS (androgeno debole):

ata verso la produzione di aldosterone e cortisolo (a causa del deficit enzimatico), determinando invece una sintesi eccessiva di ormoni androgeni.

In particolare, se il 17-idrossi-progesterone è:

• 30 nM/L, si può confermare il deficit di 21-idrossilasi;

•

• tra 6 nM/L e 30 nM/L, risulta utile fare un test di stimolo con ACTH, per amplificare l’eventuale difetto di 21-idrossilasi evidenziato dall’aumento di 17- idrossiprogesterone sopra i 30 nM/L;

2) Deficit di 3β-idrossisteroido-deidrogenasi, che coinvolge tutte e tre le vie, bloccando la sintesi di cortisolo, di

aldosterone e degli androgeni più forti. Permane tuttavia la produzione di DHEAS (deidroepiandrosterone);

3) Deficit di 17α- nel maschio DHEAS non è in grado di indurre una normale differenziazione, con conseguente incompleta mascolinizzazione genitale6;

o nella femmina, la quantità eccessiva di DHEAS può provocare ingrossamento precoce del clitoride, alterazioni mestruali e irsutismo;

• se i deficit gravi di 21-idrossilasi o di 3β-HSD nel maschio non vengono trattati correttamente, l’eccesso di ACTH determina lo sviluppo di tessuto surrenalico patologico7 a livello della rete testis, causando progressivi fenomeni infiammatori e fibrotici dell’intero testicolo con conseguente atrofia e perdita della capacità riproduttiva;

• altra possibile conseguenza delle forme non curate o curate male è la formazione nel surrene di mielolipomi, tumori di grandi dimensioni (14-16 cm) costituiti da cellule mieloidi e tessuto adiposo.

Diagnosi e conferma diagnostica

La diagnosi inizia dal sospetto clinico, nato dall’osservazione di sintomi, segni e parametri di laboratorio di routine compatibili con il quadro di insufficienza surrenalica. La conferma diagnostica può essere effettuata con:

• dosaggio degli ormoni basali: cortisolemia, cortisolo salivare e urinario, ACTH. Vengono valutati al mattino, momento in cui i livelli sono più alti e quindi più facilmente identificabili. Il dosaggio degli ormoni basali è sufficiente per l’identificazione delle forme eclatanti;

• dosaggio della renina, metodica applicata solo nelle forme iniziali;

• dosaggio di precursori steroidei e ormoni sessuali se si sospettano deficit enzimatici;

• test dinamici con somministrazione di ATCH, usati soprattutto nei casi dubbi e nelle fasi iniziali; permettono di evidenziare un iposurrenalismo pre-clinico in stadio 3, in cui non si rileverà l’aumento atteso di cortisolo.

Se i livelli di cortisolo sono nell’intervallo di riferimento, non è possibile escludere l’iposurrenalismo. Solo se il cortisolo è maggiore a 500 nM/L (18 μg/dL) si può escludere l’insufficienza surrenalica; se invece i livelli sono inferiori ai 500 nM/L e sono presenti sintomi compatibili, bisogna fare il test di stimolo con ACTH per vedere se con lo stimolo si raggiunge la soglia dei 500 nM/L.