Immunologia - autoimmunità

Autoimmunità - Malattie autoimmuni

Autoimmunità è la risposta immunitaria acquisita, specifica contro Ag self. L'autoimmunità viene definita come una malattia autoimmune quando l'organismo reagisce contro antigeni tissutali non estranei e non patogeni, mentre la reazione autoimmune che causa un danno tissutale viene definita una risposta adattativa contro il self. In pratica, quando si innesca una risposta autoimmune, i meccanismi immunitari non riescono ad eliminare completamente l'Ag, generando una risposta che si autoperpetua e si trasforma in un'infiammazione cronica che danneggia i tessuti e può essere letale.

Nelle malattie autoimmuni, i danni tissutali sono prodotti essenzialmente dagli stessi meccanismi che intervengono nell'immunità protettiva e nell'allergia. Per cui, le risposte o reazioni autoimmuni sono risposte immunitarie dirette contro gli Ag self, con possibile sviluppo di malattie autoimmuni dovute ad alterazioni dei meccanismi fisiologici che regolano la tolleranza immunologica verso il self. La tolleranza centrale, cioè la tolleranza a livello degli organi linfoidi centrali durante la maturazione dei linfociti T e B, e la tolleranza periferica, a livello degli organi linfoidi periferici, sono compromesse quando il sistema immunitario non riesce più a distinguere gli Ag self, autologhi, presenti nei tessuti sani, dagli Ag non-self, estranei patogeni.

Meccanismi di tolleranza immunologica

In pratica, i linfociti T o B naïve autoreattivi non sono eliminati o inibiti, riconoscono gli Ag self, li attivano, proliferano, e si differenziano in cellule effettrici che causano danni tissutali. In condizioni normali, la tolleranza al self viene garantita da vari meccanismi di tolleranza centrale e periferica, che consentono di discriminare il self dal non-self a livello timico e midollare.

Il processo di tolleranza centrale viene garantito a livello timico o midollare durante la maturazione dei linfociti T e B. I linfociti autoreattivi vengono eliminati mediante delezione clonale. Alcune volte, i meccanismi di tolleranza centrale falliscono, soprattutto quando i linfociti presenti negli organi linfoidi centrali non sono specifici per gli Ag self, per cui raggiungono il livello periferico dove sono sottoposti a meccanismi di tolleranza periferica, cioè:

• Anergia: linfociti autoreattivi sono inattivati dal punto di vista funzionale quando negli organi linfoidi periferici entrano in contatto con Ag self in assenza di segnali costimolatori.
• Delezione clonale: i linfociti autoreattivi sono sottoposti a meccanismi di selezione negativa che determinano la loro morte per apoptosi.
• Soppressione: dei linfociti T autoreattivi da parte delle cellule T REG, cioè le cellule T REG presenti nel tessuto linfoide secondario e nei siti di infiammazione inibiscono le funzioni dei linfociti T bloccando la secrezione e azione delle citochine e inibendo i segnali intracellulari.

Meccanismi di sviluppo delle malattie autoimmuni

È stato dimostrato che, in condizioni normali, nonostante i meccanismi di tolleranza, un individuo può presentare alcuni linfociti autoreattivi che, seppur attivati, non sono capaci di innescare la risposta autoimmune e determinare la malattia autoimmune. Infatti, la malattia autoimmune si sviluppa solo quando i meccanismi di difesa sono superati al punto da innescare una reazione intensa contro il self e i meccanismi di danno tissutale.

Eziopatogenesi delle malattie autoimmuni

Dal punto di vista eziopatogenetico, le malattie autoimmuni sono dovute all'associazione tra fattori genetici e fattori ambientali scatenanti, da cui dipende la suscettibilità alle malattie autoimmuni, confermata da studi eseguiti su animali da esperimento, gemelli monozigoti (alta concordanza) e famiglie affette dalla stessa malattia.

Fattori genetici determinano la suscettibilità alle reazioni autoimmuni alterando i meccanismi di tolleranza. Ecco perché le malattie autoimmuni si manifestano in soggetti geneticamente predisposti con anamnesi familiare positiva e un rischio più alto nei soggetti che esprimono specifici alleli del complesso maggiore di istocompatibilità MHC-II, capaci di legarsi a peptidi self. Esempi sono il diabete di tipo 1, l'artrite reumatoide (AR), il lupus eritematoso sistemico (LES), con associazione per il TNF-α e proteine del complemento C2, C4 e fattore B.

L'associazione tra genotipo MHC e malattia autoimmune viene valutata confrontando la frequenza di un determinato allele presente nei pazienti affetti dalla malattia autoimmune con la frequenza dello stesso allele nella popolazione generale. Ad esempio, l'allele HLA-B27 è presente nell'87% dei pazienti affetti da spondilite anchilosante. Inoltre, è stato dimostrato che, quando due consanguinei, come mamma e figlia affetti dalla stessa malattia autoimmune, condividono lo stesso aplotipo MHC, nella maggior parte dei casi si ha un'associazione tra malattia autoimmune e alleli specifici.

Tecniche di sierotipizzazione consentono di valutare l'associazione tra malattia autoimmune e alleli specifici, ma esistono anche tecniche più precise, come il sequenziamento dei geni HLA. Ad esempio, gli alleli HLA-DR3 e DR4 e gli alleli DQ associati al diabete di tipo 1 conferiscono suscettibilità alla malattia. Nella popolazione normale, alla posizione 57 dell'allele DQβ c'è un residuo di acido aspartico capace di formare un ponte idrogeno, mentre nei pazienti affetti da diabete di tipo 1 ci sono residui di valina, serina o alanina che non formano ponti idrogeno.

La correlazione tra malattie autoimmuni e genotipo MHC è dimostrata dal fatto che in tutte le risposte autoimmuni è presente l'intervento delle cellule T. La capacità di rispondere ad uno specifico Ag dipende dal genotipo MHC, infatti esistono diverse varianti alleliche MHC capaci di presentare i peptidi derivanti dalla processazione dell'auto-Ag alle cellule T autoreattive. Inoltre, gli alleli MHC svolgono un ruolo importante nella selezione del vasto repertorio dei recettori delle cellule T immature o timociti agli stimoli antigenici: la risposta dei linfociti T è alla base della selezione negativa intratimica.