Lezione 5 e 6 epilessia

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GABAergica e riducono gli effetti dell’epilessia, mentre farmaci che bloccano l’attività GABAergica

hanno effetti proconvulsivanti. Il recettore per il GABA è un recettore canale associato al cloro,

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mentre il recettore GABA è un recettore accoppiato a proteine G e solo recentemente è stato

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dimostrato che tale recettore è coinvolto nella patologia. È stato sviluppato un topo KO per il

GABA che risulta spontaneamente epilettico, per cui la mancanza di questo recettore favorisce

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l’epilessia. Quindi è possibile utilizzare farmaci agonisti del GABA , mentre prima si prendeva in

B

considerazione solo il GABA . Oltre ad attivare i recettori per il GABA si può intervenire bloccando

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la ricapatazione o la degradazione.

Lezione 6

Quali sono i farmaci che si possono utilizzare per la patologia dell’epilessia? Come si può

intervenire? Uno dei meccanismi più importanti è la riduzione dell’attività dei canali del Na+

voltaggio dipendenti. Il meccanismo di azione di questi farmaci, che sono tra quelli più utilizzati

nelle epilessie tonico-cloniche, è proprio quello che si basa sugli stati cinetici dei canali del Na+.

Questi farmaci, come fenitoina, lamotrigina, carbamazepina, entrano nel canale del Na+ quando è

aperto, si legano a sequenze di amminoacidi che sono esposte quando il canale si trova nello stato

aperto e bloccano il canale in uno stato inattivo, per cui il tempo di inattivazione sarà più lungo e la

frequenza di scarica sarà ridotta. E’ importante ricordare che questi farmaci hanno due

caratteristiche: la frequenza , in alcuni testi indicata anche come uso-dipendenza, quindi maggiore

sarà l’apertura maggiore sarà il blocco, e la voltaggio-dipendenza. Un’altra caratteristica è che

questi farmaci, in una situazione fisiologica, non hanno nessun effetto (per esempio la lamotrigina

quando somministrata in una coltura neuronale non modifica il potenziale d’azione, quando invece

induciamo uno stato epilettico con una serie di scariche la lamotrigina riduce la frequenza di

queste scariche a dimostrazione del fatto che maggiore è la frequenza di scarico maggiore è

l’effetto dell’inibizione). Inoltre questi farmaci agiscono su particolari correnti, dette persistenti.

Nell’esempio c’è un mutante con canali Na+ modificati che restano sempre aperti e non vengono

inattivati e in questo caso questi farmaci, a dimostrazione che agiscono su questi canali, riescono

a bloccare questo tipo di fenomeno.

Vediamo le caratteristiche principali dei farmaci che agiscono sui canali Na+. Tra questi uno dei più

importanti è la FENITOINA che blocca i canali del calcio, previene il fenomeno del kindling,

modello sperimentale per attivare la condizione di epilessia. Dal punto di vista farmacocinetico

viene assorbito per via orale e ha un’emivita media (picco plasmatico intorno a 3-15h). Un aspetto

importante è il legame con le proteine plasmatiche, a cui il farmaco si lega per il 90-95%, e quando

viene somministrato insieme ad antiplasmici(?) può andare incontro al fenomeno dello

spiazzamento e si può avere un aumento della concentrazione della fenitoina. Il farmaco viene

metabolizzato per il 90-95% a livello epatico attraverso sistemi enzimatici che vanno incontro a

saturazione, per cui quando vengono aumentate le dosi di fenitoina il fegato non sarà più in grado

di metabolizzarla e le grandi concentrazioni plasmatiche di questo farmaco aumenteranno in

maniera particolarmente evidente. Bisogna quindi usare dei dosaggi che rientrano in un range che

non determina un effetto tossico. Un altro particolare importante per quanto riguarda la fenitoina,

che in realtà è un limite della terapia effettuata con questi farmaci antiepilettici, è che questi

farmaci vengono metabolizzati attraverso il sistema dei citocromi, ma possono anche determinare

una modulazione dell’attività dei citocromi, cioè possono indurre o inibire la loro attività. Nel caso in

cui la fenitoina viene somministrata insieme alla carbamazepina, che è un altro farmaco

antiepilettico, quest’ultimo induce l’attività dei citocromi e di conseguenza aumenta il metabolismo

della fenitoina, riducendone l’efficacia. L’effetto opposto si ottiene con gli inibitori della fenitoina,

come isoniazide e sulfonamide, cioè un aumento della concentrazione del farmaco nel plasma con

conseguente effetto tossico. Per quanto riguarda gli usi terapeutici, questi farmaci, in particolare la

fenitoina, vengono utilizzati in tutte le forme di epilessia, ad eccezione delle assenze. Esistono una

serie di effetti collaterali che riguardano soprattutto il sistema nervoso come ad esempio atassia,

movimenti disordinati di tutti il corpo e in particolare movimenti scoordinati a livello oculare come

nistagmo o diplopia, si possono avere iperattività, confusione, allucinazioni, quindi effetti collaterali

che interessano principalmente il sistema nervoso centrale ma si possono avere anche effetti che

interessano altri sistemi (come nausea, vomito ecc…). Un problema sono le interazioni

farmacologiche. Esistono una serie di farmaci che aumentano i livelli plasmatici di fenitoina

attraverso inibizione del metabolismo oppure, come per esempio nello spiazzamento, anche

farmaci di uso comune come l’aspirina possonno determinare un aumento della concentrazione di

fenitoina. Altre interazioni si possono avere con il fenobarbital, che può indurre il metabolismo e

ridurre le concentrazioni della fenitoina, e la carbamazepina. Anche se la fenitoina è il farmaco più

utilizzato tra i derivati idantoinici, esiste un altro farmaco, la FOSFENITOINA, che è un profarmaco.

Quando il farmaco non può essere somministrato per via orale ma deve essere somministrato per

via parenterale, siccome le fenitoina non è idrosolubile, si preferisce usare questo profarmaco. I

profarmaci vengono utilizzati spesso per migliorare la farmacocinetica. Un altro farmaco

importante è la CARBAMAZEPINA che ha una struttura simile agli antidepressivi triciclici ma con

un gruppo specifico per l’attività epilettica. Il meccanismo d’azione prevede il blocco dei canali del

Na+ voltaggio-dipendenti, l’assorbimento è lento e variabile, non si trova molto legato alle proteine

plasmatiche (è legato solo per il 75%) e quindi è meno evidente il fenomeno dello spiazzamento, e

viene eliminato attraverso la coniugazione con l’acido glicuronico e l’emivita è in genere di 36 ore.

La carbamazepina può interagire con molti farmaci e induce una riduzione dei livelli plasmatici di

tali farmaci agendo su citocromi (CYP 2C9, 3A4) anfipatici permettendo così le varie interazioni. La

fluoxetina (antidepressivo, prozac) aumenta i livelli plasmatici di carbamazepina, per cui bisogna

evitare la combinazione dei due farmaci. Per quanto riguarda gli usi terapeutici anche questo

farmaco viene utilizzato per tutte le forme di epilessia, tranne le assenze, e per la nevralgia del

trigemino, una particolare forma di cefalea. Gli effetti collaterali principali sono atassia, nistagmo,

diplopia, convulsioni, nausea, vomito, una serie di reazione ematologiche e quindi una serie di

effetti collaterali anche piuttosto gravi. La LAMOTRIGINA blocca anch’essa i canali del Na+

voltaggio-dipendenti, viene assorbita a livello dell’apparato gastrointestinale e viene metabolizzata

con acido glicuronico. E’ utilizzata meno frequentemente e presenta effetti collaterali come effetti

cerebello-vestibolari, tra cui il nistagmo. Anche il FELBAMATO blocca i canali del Na+ voltaggio-

dipendenti, ma è stato dimostrato che può agire anche a livello del sistema GABAergico e bloccare

l’attività glutammatergica, per cui un farmaco non molto specifico. Sono stati evidenziati effetti

collaterali piuttosto gravi di questo farmaco, tra cui grave anemia aplastica e insufficienza epatica.

Abbiamo visto le interazioni farmacocinetiche, essenzialmente dovute al legame farmaco-proteico,

quindi allo spiazzamento, oppure alle interazioni metaboliche, quindi sia inibizione del metabolismo

che induzione del metabolismo. Esistono poi delle interazioni dal punto di vista farmacodinamico

(interazioni farmacodinamiche sono quelle che avvengono tra due farmaci a livello recettoriale, ad

esempio l’interazione tra agonista ed antagonista, acetilcolina e atropina). Le interazioni

farmacodinamiche ci dicono che se utilizziamo due farmaci, come per esempio valproato e

lamotrigina, che agiscono sullo stesso bersaglio farmacologico si potrebbe avere un effetto

favorevole o un potenziamento dell’effetto, ma in altri casi si possono avere interazioni avverse,

come nel caso delle benzodiazepine e l’alcool o carbamazepina e litio. L’associazione di due

farmaci che agiscono sullo stesso sistema, in questo caso un sistema GABAergico, può

peggiorare la situazione e determinare disturbi come sonnolenza. +

Un'altra possibilità d’azione dei farmaci antiepilettici, oltre a ridurre l’attività del canale del Na , è

quella di intervenire sull’attività GABAergica, aumentandone il potenziale di trasmissione (farmaci

che agiscono riducendo l’attività glutammatergica hanno un basso indice terapeutico). Come si

può aumentare l’attività GABAergica? Si può bloccare la ricaptazione, bloccare la degradazione e

determinare un aumento delle interazioni del GABA, oppure si possono direttamente attivare i

recettori. I farmaci che agiscono regolando tali meccanismi possono intervenire sulla

degradazione, agendo sull’enzima transaminasi, come nel caso del VIGABATRIN, riducendo la

ricaptazione e determinando un aumento dei livelli di GABA, o intervenire sulla ricaptazione

bloccandola sia a livello neuronale che a livello della glia, come nel caso della TIAGABINA. Questi

farmaci determinano aumento dei livelli di GABA nello spazio sinaptico e aumentano la

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stimolazione dei recettori, non solo GABA accoppiati al canale per il Cl ma anche GABA . Quali

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sono i farmaci che potenziano l’attività GABAergica?

Le BENZODIAZEPINE sono agonisti che agiscono su un sito particolare e aumentano la

frequenza di apertura del canale ma non la durata di apertura. Vengono assorbite completamente

e ne esistono molti tipi. Possono essere metabolizzate in metaboliti attivi e quindi l’emivita di questi

farmaci è più lunga considerando anche l’emivita dei suoi metaboliti. Vengono utilizzate in tutte le

forme di epilessia e possono essere utili anche nelle assenze. Gli effetti collaterali sono legati al

potenziamento dell’attività GABAergica e i più comuni sono confusione e letargia. Nei bambini

provoca iperaggressività, difficoltà di concentrazione e confusione