Lezione 5 e 6 epilessia

Epilessia - lezione 5

L'epilessia è una patologia molto importante e particolarmente frequente che riguarda il sistema nervoso. Per tale patologia esiste una terapia sintomatologica ma non esiste una vera cura e quindi è di particolare interesse per la ricerca farmacologica. Si tratta di una patologia cronica caratterizzata da scariche e dall’insorgenza periodica e imprevedibile di crisi, dette crisi epilettiche (le tonico-cloniche sono le più frequenti), ma vi possono essere anche crisi non accompagnate da movimenti, come le assenze.

Il problema alla base di questo disturbo è l’alterazione del comportamento dei neuroni interessati; esiste uno squilibrio nell’eccitabilità di questi neuroni per cui si generano scariche disordinate e sindromi aritmiche che possono riguardare una popolazione di neuroni e comportare un disturbo che può essere localizzato e quindi parziale oppure generalizzato e interessare tutto il cervello.

Un sintomo tipico della patologia sono le convulsioni che possono essere “epilettiche”, dando luogo alle crisi epilettiche che insorgono in maniera imprevedibile, oppure possono essere “provocate”. Se lo squilibrio è dovuto a un aumento dell'eccitabilità neuronale, se utilizziamo dei farmaci che bloccano l’attività inibitoria, come le β-carbonine (agonisti inversi del recettore GABA che si comportano quindi come antagonisti), l’azione di questi farmaci è “proconvulsivante”, cioè incrementano le convulsioni; utilizzando dei farmaci possiamo indurre sperimentalmente le crisi convulsive. È una patologia abbastanza frequente con un'incidenza dello 0,5-1% della popolazione.

Cause delle crisi epilettiche

Di fronte a una crisi epilettica bisogna capire prima di tutto la causa. Alcune cause possono essere rimosse e si ha la soluzione della crisi, oppure esistono forme idiopatiche di cui non si conosce la causa o forme genetiche che sono su base familiare. Per quanto riguarda l’eziopatogenesi le cause si possono ricondurre a tutte quelle che danneggiano l’attività neuronale:

• Danni o malattie vascolari (ad esempio ischemia; molte crisi epilettiche sono conseguenza di un attacco ischemico che determina la distruzione di una particolare popolazione di neuroni e quindi si ha un aumento dell’attività eccitatoria);
• Processi infiammatori;
• Traumi (come cadute o per esempio in alcuni sport si è soggetti a continui traumi a livello della testa che possono portare crisi epilettiche e anche altre patologie, come nel caso dei pugili);
• Disturbi metabolici (ad esempio alterazione della glicemia, dei livelli di calcio o di sodio che portano a una risposta neuronale);
• Tumori (in questo caso la crisi epilettica è utile ad evidenziare la sede del tumore in base al tipo di risposta visto che le crisi epilettiche possono riguardare tutto il corpo o una parte in particolare e quindi in base alla diagnosi si può individuare la sede della neoplasia);
• Infezioni;
• Farmaci (come nel caso dell’astinenza da barbiturici, che sono farmaci che vanno ad attivare il sistema inibitorio GABAergico, in cui si manifestano crisi epilettiche come risposta);
• Ipertermia nei bambini (quando i bambini hanno febbre molto alta molto spesso possono andare incontro a convulsioni dette benigne in quanto non sono legate a una vera e propria forma di epilessia ma dovute ad alterazione dell’equilibrio del sistema nervoso, a causa del processo infiammatorio o dell’aumento di permeabilità della barriera ematoencefalica).

Esistono poi le forme genetiche o anche idiopatiche. Le forme genetiche sono interessanti da un punto di vista farmacologico perché le mutazioni individuate (più di 13) sono tutte mutazioni che riguardano dei canali ionici e dei recettori per i neurotrasmettitori. Questo è importante perché ci permette di individuare bersagli fondamentali per la ricerca farmaceutica, perché conoscendo a che livello esiste il danno possiamo pensare di sviluppare dei farmaci che agiscono riducendo il danno indotto dai geni.

Tra le forme genetiche ci sono le convulsioni febbrili, forme di epilessie generalizzate che compaiono in bambini al di sotto dei 6 anni, legate a una mutazione di una subunità accessoria del canale del sodio. La mutazione determina una maggiore eccitabilità e quindi il canale del sodio risulta uno dei bersagli farmacologici più importanti (in questo caso si parla della subunità β che è una subunità ausiliare, la subunità α solitamente è quella più importante).

Un’altra forma di epilessia molto studiata soprattutto recentemente è quella delle convulsioni benigne familiari neonatali (BFNC). Queste forme sono molto difficili da diagnosticare in quanto occorre un esame molto attento del neonato che non mostra delle vere e proprie crisi convulsive, ma solo dei piccoli movimenti a livello per esempio della palpebra o della mano caratterizzati quindi da piccolissime contrazioni e rilasciamenti evidenti solo a un occhio molto attento. Con un’analisi dettagliata si è poi visto che queste convulsioni sono di tipo familiare legate a una mutazione di due canali (KCNQ2 e KCNQ3) del potassio con conseguente alterazione della loro funzionalità e mancata iperpolarizzazione con aumento dell’eccitabilità neuronale e abbassamento della soglia per le convulsioni. Queste sono forme benigne e permettono un normale sviluppo psicomotorio del bambino, solo in una piccola percentuale si hanno delle manifestazioni convulsive da adulto.

Mutazioni genetiche e bersagli farmacologici

Quello che interessa è vedere dove queste mutazioni sono localizzate. I geni per i canali ionici sia voltaggio-dipendenti che dipendenti dal neurotrasmettitore sono tra i bersagli più importanti e nel caso per esempio dell’epilessia mioclonica dell’infanzia le mutazioni sono state riscontrate a livello delle subunità α e β dei canali del sodio. Ci sono anche mutazioni che interessano i canali del potassio KCNQ2 e KCNQ3 (in particolare relativi alla corrente M) che sono associate alle epilessie benigne neonatali. Altre mutazioni studiate danno luogo ad altre forme particolari di epilessia, come per esempio mutazioni dei canali del calcio di tipo T che portano a delle forme di assenze nei bambini o durante l’adolescenza. Un’altra alterazione riguarda i canali del cloro, coinvolti anch’essi nelle epilessie.

Per quanto riguarda i neurotrasmettitori, quelli coinvolti sono il GABA (mutazioni a livello delle subunità del GABA possono causare epilessia), acetilcolina (mutazioni del recettore nicotinico neuronale). Per cui sono mutazioni che possono colpire la componente eccitatoria o inibitoria.

Riassumendo possiamo dire che la maggior parte dei geni coinvolti nelle epilessie idiopatiche sono quelli che codificano per canali ionici e questo è molto importante per l’individuazione di nuovi bersagli utili per la terapia. Ad esempio la retigabina è un farmaco agonista di canali del potassio la cui alterazione determina l’insorgenza di epilessia.

Forme sintomatologiche dell'epilessia

Dal punto di vista sintomatologico, nonostante si tratti di una patologia abbastanza complessa, l’epilessia può essere differenziata in:

• Forme parziali che sono le più frequenti in quanto diverse sono le cause che determinano l’insorgenza di queste epilessie focali che interessano un particolare gruppo di neuroni localizzato in una zona ben precisa. Possono essere semplici e complesse;
• Forme generalizzate che solitamente sono quelle che determinano l’insorgenza di due diversi tipi di crisi: le crisi epilettiche tipiche, crisi tonico-cloniche in cui si ha l’alternanza di una fase di contrazione (tonica) ed una fase di rilasciamento (clonica), dette nell’insieme anche grande male, e le assenze, forma generalizzata che interessa però tutto il cervello che prende anche il nome di piccolo male, in cui non si hanno contrazioni muscolari ma un’assenza o allontanamento dalla realtà. Tra le forme generalizzate sono comprese anche le forme miocloniche (le convulsioni febbrili).

Le forme parziali comprendono la maggior parte delle forme epilettiche. In questo caso è utile andare a individuare (tramite elettroencefalogramma) la sede in modo da poter rimuovere poi la causa delle epilessie. Le forme parziali possono essere semplici o complesse a seconda della conservazione della coscienza (se il paziente è ancora cosciente sono semplici, mentre se si ha perdita di coscienza sono complesse). Anche nel caso delle forme generalizzate si può avere perdita di coscienza solitamente nel caso delle convulsioni tonico-croniche ma anche nel piccolo male.

Stato epilettico

Lo stato epilettico è una situazione che se non trattata è incompatibile con una buona qualità della vita perché determina un’alta frequenza di scariche epilettiche. Le crisi epilettiche sono talmente frequenti che il paziente non riesce ad avere una vita normale. La sede più frequente di queste patologie è la corteccia, ma il talamo è anche importante soprattutto per le assenze.

Nelle forme tonico-cloniche abbiamo una crisi generalizzata. Si possono avere sintomi premonitori ma molto spesso è improvvisa ed è caratterizzata da perdita della coscienza, deviazione degli occhi in alto, contrazioni muscolari (fase tonica) seguite da rilasciamento e abbiamo una continua alternanza della fase tonica con la fase clonica che determina le convulsioni.

Le assenze (piccolo male), più frequenti nei bambini, sono caratterizzate da un arresto con uno stato di coscienza apparentemente conservato, ma in realtà il bambino affetto non si ricorda niente di quanto accaduto (come un blocco di alcuni secondi dopo il quale il bambino riprende le attività che stava svolgendo). Molto spesso quindi le assenze sono difficili da diagnosticare ma tramite accurate indagini e grazie alla ripetizione di queste crisi è possibile fare una diagnosi e intervenire.

EEG come tecnica di indagine

Una tecnica di indagine che ci permette di studiare la crisi epilettica durante il suo svolgimento è l’EEG (elettroencefalogramma). Mettendo degli elettrodi sullo scalpo è possibile ottenere una registrazione di cosa succede a livello extracellulare e a livello intracellulare, permettendoci di capire l’attività elettrica del cervello durante il periodo di registrazione. In genere nelle tipica crisi epilettica abbiamo una prima fase, la fase tonica, in cui si ha un aumento della frequenza di scarica, e poi una fase clonica, in cui si ha l’alternanza continua di un picco (aumento di attività) e di una riduzione, seguita poi da una fase di depressione. La registrazione superficiale rispecchia quello che avviene a livello del cervello.

Come si effettua la registrazione? Si utilizzano elettrodi che rilevano le variazioni del potenziale elettrico, un amplificatore che ci permette di aumentare il segnale e dei filtri che attenuano i noises (segnali di disturbo) e migliorano il segnale. Questa indagine ci permette di studiare l’ampiezza del tracciato e vedere se ci sono curve e identificarne l’altezza, la morfologia del tracciato e soprattutto la topografia, identificando le alterazioni in particolari regioni grazie al diverso posizionamento degli elettrodi (F, T, O = frontale, temporale, occipitale sono i lobi dove si posizionano gli elettrodi, a volte anche più di uno, a destra e sinistra) in modo che l’alterazione del tracciato ci permetta di individuare la sede della possibile causa dell’epilessia.

Esempio di tracciato di EEG

(fig. slide 16 e 17)

Il primo (fig. A) è il tracciato di un paziente normale a riposo dove sono evidenti i tracciati del lobo frontale, temporale e occipitale (F, T, O, sia destra che sinistra). Il secondo (fig. B) è il tracciato durante una crisi di grande male. In questo caso in tutti i tracciati vi sono alterazioni sincrone (dello stesso tipo), per cui si tratta di una crisi generalizzata. Si osserva una tipica alternanza, che interessa tutto il cervello (generalizzata), di una fase tonica ad alta frequenza e di una fase clonica. Invece nel terzo caso (fig. C) si hanno una serie di onde che risultano molto simili alle onde lente che si hanno durante il sonno. In questo caso si ha un’assenza, ossia una mancata trasmissione di segnali alla corteccia e quindi mancata attività. Infatti durante l’assenza è come se il paziente si isolasse, non è in contatto con il mondo esterno, proprio come succede durante il sonno. Confrontando invece il tracciato del quarto caso (fig. D) con quello normale, si vede che il problema è localizzato solo a livello frontale e temporale, in entrambi i casi però solo nell’emisfero di sinistra.