Immunulogia

INFIAMMAZIONE SISTEMICA

L'infiammazione è un meccanismo di risposta specifica: non sappiamo cosa abbia causato un danno nel nostro tessuto, ma possiamo solo rispondere al danno. Gli agenti di danno possono anche non essere infettivi, come un trauma, un infarto ecc...

Passiamo da una risposta localizzata ad una risposta sistemica, perché un punto dell'organismo può non avere le risposte interne per affrontare il danno, contatta il cervello che gli manda rinforzi. È il momento in cui il mio corpo decide che non è più il caso di aspettare e coinvolge anche gli altri organi.

Vengono inviati dei peptidi, che sono dei mediatori a lungo raggio. Il più importante è l'interleuchina 1 (IL-1), che viene mandato dal cervello ai miei organi periferici.

Stanchezza, fatica, sonnolenza, febbre, dolore -> cervello

Proteine fase acuta -> fegato

Mielopoiesi -> ossa e muscoli

IL-1 ha una serie di...

inibitori.Nel momento in cui quei mediatori sono sistemici e sono positivi (se non avessimo IL che simuove nel corpo—> morte), abbiamo una serie di farmaci che sono in grado di bloccare lafamiglia IL. Gli inibitori servono per fermare quando queste molecole vengono prodotte in grandequantità e ciò non va bene.Vengono anche usati contro il cancro.TNF alfa e IL1 hanno effetti molto simili—> differiscono per la composizione molecolare.Quando queste citochine sono troppe, non fanno solo effetti di prolungamento infiammazione, mapossono anche uccidere delle cellule e tra le cellule più importanti che possono essere uccise, cisono gli endoteli, e un endotelio danneggiato e/o attivato non ha più la capacità di mantenere ilsangue.Il TNFa risulta essere nocivo per le cellule endoteliali e muscolari (cardiache)IL-6 è na proteina della fame acuta che promuove a livello locale e sistemico, tutti gli effettidell’infiammazione,

compensare l'aumento di temperatura corporea. Durante la febbre, il corpo cerca di mantenere l'omeostasi termica attraverso vari meccanismi. Uno dei principali effetti delle citochine è la spossatezza, che può essere causata dalla produzione di sostanze che influenzano il sistema nervoso centrale. Inoltre, le citochine possono anche causare depressione, influenzando l'umore e il comportamento della persona. Un altro effetto della febbre è l'aumento della temperatura corporea. Questo avviene perché il corpo cerca di combattere l'infezione aumentando la temperatura interna. La vasocostrizione dei vasi cutanei fa sì che il calore prodotto dagli organi interni rimanga all'interno del corpo, causando una pallidezza dell'aspetto. Durante la febbre, si possono verificare anche i brividi e la pelle d'oca. Questi sono riflessi volontari che coinvolgono i peli della nostra pelle. La contrazione involontaria dei muscoli alla base dei pori produce calore, contribuendo a mantenere la temperatura corporea. Un brivido particolarmente intenso è quello che si verifica quando si battono i denti. Questo è causato dalla contrazione involontaria del muscolo massetere, che è anche il più potente. Questo brivido è spesso associato a un impulso febbrile molto alto. Durante la febbre, possono essere rilasciati anche ormoni che aumentano la temperatura a livello dei mitocondri dei muscoli. Questo contribuisce ulteriormente all'aumento della temperatura corporea. Infine, la febbre può anche causare la produzione di proteine a scopo termico. Queste proteine servono per compensare l'aumento di temperatura corporea e aiutare il corpo a mantenere l'omeostasi termica.

aumentare l'intensità del mio sistema immunitario

Altra risposta sistemica -> produzione leucociti (gli eusinofili sono nelle infestazioni da vermi)

Queste cellule usciranno nel punto in cui l'endotelio (attivato) lo permette

Nel caso in cui le interleuchine attivate, fossero IL-4 e IL-5 -> allergie

Ci sono poi meccanismi che portano alla formazione dei monociti, oppure le citochine vanno nei linfonodi che a loro volta produrranno linfociti

IL-6 va nel fegato -> PRC, SAA, MBP, PTRX

Tutti i giorni, tutto il giorno, il fegato produce una piccola quantità di queste proteine.

Nel momento dell'infiammazione, produce PROTEOMA -> insieme di queste cellule

PRC -> si vede in tutti gli esami perché se uno ha la PRC alta vuol dire che ha una forte infiammazione

Mai confondere l'infezione con l'infiammazione -> l'infiammazione è causata da un'infezione, mal'infiammazione può

avvenire anche senza infezione.
SAA—> amiloidesierica
IL-6 è in grado di promuovere il Fibrinogeno; ci mette giorni per agire—> non è solo una proteina di risposta infiammatoria ma è anche importante per la coagulazione del sangue.
L’infiammazione acuta mi porta alla coagulazione del sangue perché mi fa produrre più fibrinogeno e nel contempo IL1 e TNFa si attivano e quindi rovinano l’endotelio.
Infiammazione è sempre associata alla coagulazione del sangue.
Le proteine escono e si attivano fuori dal vaso, per aiutare il macrofago o per fare altre attività utili per promuovere l’infiammazione.
Il muscolo deve cedere le proprie riserve agli organi che in quel momento stanno rispondendo all’infiammazione. Poi ho bisogno di produrre piruvato, da cui ricavo lo zucchero per mandarlo in giro—> devo andare in CATABOLISMO
Come faccio, che il muscolo è egoista?
Lo inganno, facendogli credere di essere

A digiuno, il muscolo non si genera ma si consuma. Come faccio a fare finta di essere a digiuno? Impedisco all'insulina di fare entrare lo zucchero dentro al muscolo: queste citochine infiammatorie causano una situazione di insulina-resistenza e inizio ad andare in catabolismo. Questo meccanismo, dove viene reso il muscolo e poi l'osso, insulina-resistenza, è anche alla base di una malattia cronica: DIABETE. Le citochine liberano aminoacidi per la fase acuta delle proteine! Nel fegato: osseo: neutrofili, monociti, ecc.! Nel midollo si trova il sistema immunitario! Tutto ciò succede anche nel tessuto adiposo, che rende disponibili gli elementi lipidici (lipidi) che servono per produrre molta energia; l'effetto collaterale è che l'accumulo dei prodotti di acidi grassi (come acetil coenzima A) come chetoni possono diventare così importanti perché possono entrare nel circolo e diventare essi stessi malattia. I chetoni sono indice di troppo catabolismo.

(nei bambini: alito che sa di frutta marcia) -> acidosi metabolica che può arrivare a situazioni estreme fino al coma.

Il corpo sta rispondendo? Sì, ma sta rispondendo troppo.

SIRS (sindrome da infiammazione sistemica)/SEPSI

Se la risposta infiammatoria diventa squilibrata, io inizio a chiedere energia anche a tessuti nobili (cuore) es, il pz con corona virus, prima ha infiammazione polmonare, poi infiammazione sistemica spesso si inizia a mostrare situazioni di cedimento cardiaca. Le persone con il corona che hanno già patologia come diabete, il caso di cedimento cardiaco è molto più frequente.

SIRS -> SCHOCK (incapacità di perfondere i tessuti periferici) -> 80% MORTE.

Farmaci per bloccare il danno sistemico contro IL-6:

Clazaki-zumab

Siltu-ximab

Tocili-zumab

Artrite giovanile, Cancer, da rilascio citochinico Sindrome

Bloccare IL6 non vuol dire non rispondere al virus

TNFa è anche tossico per l'endotelio

infezione di melingococco—> morte per infiammazione al livello meningeo—> perché la scatola cranica si espande per colpa dell'essudato e vengono bloccati i centri respiratori.

La meningite è molto brava ad indurre il TNFa (mediatore locale) che se in quantità eccessive può uccidere l'endotelio che rilascia la > quantità di DAMPS e quindi un gradissimo stimolo infiammatorio (positivo da una parte, ma dall'altra muore l'endotelio e il sangue si solidifica).

Con il melingococco in moltissimi distretti mi si formano dei trombi e il tessuto a valle muore di ischemia.

Abbiamo anche farmaci contro il TNFa che sono inefficenti in infiammazioni acute ma efficenti in infiammazioni croniche:

• Recettore proteina di fusione etanercept
• Anticorpi contro TNFa Infliximab
• Adalimumab
• Certolizumab
• Golimumab

(Malattie Infiammatorie, artrite)

Il TNFa se prodotto in troppe quantità, può produrre SEPSI o SIRSIPOTROFIA—>

ATROFIA—> SARCOPENIA

Uno di questi mediatori importanti è il TNFa; nell'effetto a lungo termine, ci mettiamo sia il muscolo che il cuore.

La biochimica del dolore, si sposta dalla produzione locale (di prostagrandine) alla produzione di citochine infiammatorie—> sono anche degli antidolorifici.

ANEMIA

Il paziente quando è infiammato diventa anemico anemia= quantità insufficiente di Hb che circola nel sangue. l'Hb ha il ferro che le consente di legare l'ossigeno.

Cosa succede nel paziente infiammato cronico? Esso ha un ambiente che tende a produrre molti M1 svantaggiando la produzione di M2. Gli M2, oltre a tutti il resto, mangiano i GR vecchi e riciclano il ferro— in condizione cronica, questi M2 tendono ad andare verso la formazione M1. Gli M1 mangiano comunque gli eritrociti ma non reclinano più il ferro perché lo sequestrano. Questa anemia si cura con gli antinfiammatori, senza antinfiammatori questa anemia non si

cura.Se noi abbiamo un’infiammazione cronica:

• Aumento del fibrinogeno
• Attivazione endoteliale
• Aumento numero piastrine

Le malattie infiammatorie croniche si associano al diabete mellito.La patogenesi del diabete mellito è essa stessa infiammatoria e l’infiammazione viene dal tessuto adiposo.

Interferone gamma—> stimola l’attivazione M1 che produce tanto acido nitrico e ciò è alla base della distruzione tessutale che se rimane dentro il tessuto per tanto tempo (m1 vita lunga)—>danno grande.

Quando IL1 e TNF agiscono a livello locale, fanno in modo che arrivino M1.IL-10 sta cercando di inibire l’arrivo dei macrofagi spegnendo l’attività di IL1.

Quando io attivo l’infiammazione, non è che aspetto un pò poi faccio la risoluzione—> li faccio sempre insieme perché l’infiammazione va tenuta sotto controllo.

E vanno a controllare la quantità di IL8;

troppa—> molti neutrofili/poca—> pochi neutrofili. 13 di 32

Anche a livello sistemico, gli effetti dell’infiammazione, vengono sempre spenti dagli effetti dellarisoluzione.

Altra citochina infiammatoria: IL-37; prodotta principalmente del muscolo

Importante perché servono al muscolo per calmare gli effetti del IL1 e TNFa, inoltre l’eserciziofisico è antinfiammatorio e porta alla produzione di mediatori antinifiammatori come IL-37.

Antiinfiammazione significa anche anti-malattie età associate.

IL-10 viene prodotto dagli M2

MEDIATORI LIPIDICI DELL’INFIAMMAZIONE E DELLA RISOLUZIONE

Mediatori peptidici—> lungo raggio

I mediatori lipidici più importanti dell’infiammazione sono le protasglandine; derivato dall’acidoarachidonico

Le prostaglandine vengono prodotte sia da COX1 che da COX2

Quando usiamo farma