Immunulogia

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9 feb 2020

IMMUNOLOGIA

DANNO

La cute ha una superficie 1.7 m2, dato importantissimo per il calcolo dei volume di distribuzione

e quindi nei dosaggi di alcuni farmaci idrosolubili spessore 0,4- 4 mm

(nuca, palmo della mano-pianta del piede si allunga del 50% senza aggiungere tessuto

(provate con la vostra maglietta preferita…)

È dove c’è il derma che si innesca una risposta al danno.

Es. vado al sole, gli ultravioletti A e B, quando colpiscono l’epidermide superficiale e quando

anche il calore colpisce la nostra cute, noi avremo il danno cellulare sulla superficie della cute

(ultravioletto B), più superficiale (ultravioletta A) mentre gli infrarossi vanno più a fondo.

DANNO= la cellula subisce dei danni e quindi il tessuto intorno risponde con una risposta

infiammatoria (scottatura ma anche con l’abbronzatura).

Quando andiamo al mare e la sera torniamo a casa, dove siamo rossi siamo molto caldi, questo è

indice della risposta infiammatoria della cute che avendo avuto un danno risponde—> cellula che

ha la faccia da nemico (disegno slide) ovvero è moribonda o è morta—> viene chiamata risposta

locale se avviene una risposta nei dintorni; risposta sistemica se avviene lontana.

Ci si scotta anche per motivi diversi dal calore, es: anche con il freddo (mettiamo la mano nella

neve e questa diventa rossa e le cellule esposte al freddo in genere hanno iniziato a morire)—>

agenti di danno o EZIOLOGICI

- eziologia—> studia gli agenti eziologici

- patogenesi—> studia i meccanismi di malattia, studio di come si forma la patologia

Quando un virus inizia ad entrare nei tessuti, la risposta immunitaria agisce nella stessa maniera

con cui agirebbe per una scottatura.

virus= nell’antichità identificava un veleno poi identificò la parole umore; qualcosa che non si

vede e causa una malattia.

Nel nostro corpo ci sono dei sensori di danno tra gli agenti di danno e la risposta infiammatoria.

Questa convergenza fenotipica (lo stesso aspetto) indotta da diversi stimoli è data dal fatto che la

risposta al danno è (almeno nelle prime fasi) stereotipata (non ha una memoria evidente) ovvero

percorre le stesse tappe indipendentemente dallo stimolo.

Il danno nella cellula viene trasmesso al tessuto, mandano segnali infiammatori.

Quando una cellula viene danneggiata, il danno viene percepito e ascoltato, poi ci sono cellule

che chiamano aiuti dicendo che bisogna rispondere—> chiama la risposta che può essere:

- locale silente; es febbre o corona virus (molta gente è asintomatica proprio per la risposta

silente)

- Infiammazione locale; vediamo che sta succedendo qualcosa ma rimane locale, es. polmonite

- Infiammazione sistemica; tutto il corpo entra in allarme.

Se noi osserviamo la cute dopo l’esposizione ad un agente di danno, notiamo una serie di

modificazioni di colore, forma e funzione che dipendono dalla risposta vascolare e sono

limitatamente influenzate dall’agente di danno.

A qualsiasi danno, la pelle diventa rossa—> eritema

Sotto l’eritema vediamo che ci sono i vasi sanguigni; con l’eritema il sangue fluisce in maniera più

consistente nella zona per portare più agenti.

La cute si può anche gonfiore; oltre ad esserci un afflusso di sangue più grande, c’è un distillato

essudato)

del sangue che esce dal vaso (un composto da molte proteine plasmatiche che vanno

nella zona e servono per riconoscere il danno in atto.

Quando un tessuto è gonfio per l’essudato noi possiamo dire che è un EDEMA—> se il danno è

più esteso la cute si gonfia (edema) perché esce il liquido dal versante venoso capillare—>

essudato infiammatorio, l’essudato infiammatorio può contenere o non contenere cellule.

Danno a livello cutaneo—> edema e a seconda della gravità abbiamo una diversa quantità di

essudato; per danni piccoli l’essudato sarà piccolo e quindi non visibile, mentre in altri casi

l’essudato è molto consistente e la parte si gonfia.

Con il danno—> vasodilatazione e aumento di essudato dalle venute. 2 di 32

Gli agenti eziologici possono essere ENDOGENI ed ESOGENI.

Gli agenti eziologici scatenano la risposta quando possono causare:

- la morte della cellula attraverso l’attivazione di cellule tessutali come macrofagi e mastociti

- la risposta vascolare per far accorgere altre cellule che c’è un danno, come l’attivazione

dell’endotelio; le cellule endoteliali sono quelle che decideranno che è il momento di diventare

permeabili e di far uscire i leucociti e proteine plasmatiche; tra i GB i più importanti vi sono i

leucociti neutrofili.

Gli agenti eziologici esogeni sono:

- fisici; radiazioni ionizzanti e non, corrente elettrica, alte/basse temperature, corpi estranei e

fumo

- Chimici; acidi, basi, sostanze reattive, veleni

- Biologici; virus, batteri, funghi, elminti

Agenti eziologici endogeni (flogosi)

- Danno ischemico; danno dal fatto che nel mio corpo si chiude un’arteria e questo crea una

morte cellulare. Le cellule morte vengono viste come se in quel tessuto ci sia stata una martellata

o come se fosse stato colpito da un agente fisico.

- Crescita neoplastica; anche il cancro è accompagnato da una risposta infiammatoria che si

espande

- Risposte immuni; in tutta la risposta vista prima, che serve al corpo per proteggersi dal danno,

se viene fatta nel momento sbagliato o in modo sbagliato è a sua volta un danno; l’infiammazione

viene scatenata contro un agente innocuo: IPERSENSIBILITà.

L’infiammazione si inventa un danno o un’agente eziologici

L’ipersensibilità di 1°—> allergie

Ipersensibilità 2°—> fenomeni autoimmuni

Ipersensibilità 3°—> malattie autoimmuni

Ipersensibilità 4°—> fenomeni/malattie autoimmuni

SEGNALE DI DANNO

DAMPS ( Damage Associated Molecular Patterns)—> molecole che devono stare dentro alle

cellule.

Molecole rilasciate dalle cellule quando sono in sofferenza.

Ci sono dei tipi di morte che causano infiammazione o altri che causano una grande

infiammazione

DAMPS

-ATP fuori dalla cellula —> DAMPS

-DNA fuori dalla cellula —> DAMPS

- Allarmine IL33

- proteine da shock termico (HSP)

- Proteine ad alta mobilità (HMGB1)

- Frammenti di acido ialuronico

- Acido urico

- RNA PAMPS

Poi ci sono i (Pathogen Associated Molecular Patterns), pezzettini di patogeni (funghi,

batteri, virus)

I DAMPS sono spesso combinati coi segnali di allarme microbico.

Il corona virus viene visto come PAMPS

Esempi di PAMPS: Lipopolisaccaride (LPS), N-acetylglucosamine (NAG), N-acetylmuramic acid

(NAM), lipoteicoic acid, N-formil methionil, peptides mannane, glycolipids, DNA, double strand

RNA, single strand DNA

I PAMPS e i DAMS hanno gli stessi recettori o comunque con famiglie di recettori sovrapponibili

INFIAMMAZIONE (FLOGOSI)

Sequenza dinamica di fenomeni che costituiscono la risposta a stimoli dannosi per i tessuti (es.

agenti chimici, fisici e biologici)

Se non ci sono i vasi, non può venire la risposta infiammatoria. 3 di 32

INFIAMMAZIONE ACUTA

REAZIONE DI UN TESSUTO VASCOLARIZZATO AD UN AGENTE DI DANNO

Quella risposta che ha il fine di individuare il virus, di limitarlo e poi di riparare il tessuto che

richiede parecchio tempo.

Finalizzata :

- Circoscrivere la zona di danno

- Eliminare le cause del danno

- Limitare gli effetti del danno

- Riparare il tessuto

Tutto ciò in un tempo breve: minuti-ore-giorni

Se non c’è la restituito ad integrum io avrò la cicatrice

Le risposte alla maggior parte degli agenti di danno sono immediate e stereotipate

L’entità del danno dipende molto anche dal tipo di salute del soggetto come anche la risposta

infiammatoria

L’intensità della risposta è modulata dalla:

- natura dell’agente

- durata dell’insulto

- entità di danno tessutale.

- stato di salute del soggetto (es. diabetico ridotta risposta; più vai avanti più la risposta

infiammatoria è ridotta);

- età del soggetto (bambini e anziani ridotta risposta);

- genere del soggetto (donne risposta più intensa).

Il corona non fa sviluppare fin da subito i linfociti T e B ma prima attiva tutto quello che abbiamo

visto fino adesso.

L’infiammazione acuta localizza ed elimina le cellule danneggiate/ alterate e i microrganismi e

predispone il tessuto al ritorno alla normale struttura e funzione (restitutio ad integrum)

All’inizio, questo tipo di flogosi, è localizzata ma poi può diventare sistemica. es. la febbre che non

ritorna alla temperatura normale.

Può quindi diventare sistemica e gli effetti sistemici sono benefici ma possono diventare deleteri.

(es. febbre)

Vengo prodotti nel tessuto tanti mediatori infiammatori, c’è anche un movimento di liquido

(essudato acellulare) al di fuori dei vasi. Inoltre c’è anche un movimento di leucociti (essudato

cellulare) al di fuori dei vasi—> succede sempre questo in tutti i tessuti.

La flogosi quindi—> indipendente dall’agente eziologico presenta una varietà di gradazioni

proporzionali a seconda del tipo, dell’intensità e della durata del danno.

Se l’intensità è sproporzionata diventa patologia.

Ci son degli agenti patologici che fanno questa risposta così bene che diventa essa stessa una

patologia. (meningite batterica, sepsi=risposta sistemica di un agente infettivo)

Ci sono eventi patologici dove questa risposta viene fatta così intensamente che diventa essa

stessa patologia.

Il mio organismo non soffre solo della causa della risposta, ma essa è talmente intensa che mi fa

soffrire essa stessa.

A volta la durata è sproporzionata—> diventa cronica.

Se la durata non si chiude entro certo periodo (entro qualche giorno, non si può dire) questa

diventa malattia.

INFIAMMAZIOE CRONICA—> MALATTIA

L’organismo non fa più quello che faceva prima ma risponde con un’infiammazione cronica come:

- creazione di cicatrici fibrose (ischemie, broncopneumopatie)

- Predisposizione a neoplasie (epatiti, esofagiti); se io cronicamente attivo un tessuto, per colpa

di un virus, creo una predisposizione affinché ci sia un numero maggiore nelle neoplasie

- Malattie vascolari (aterosclerosi); infiammazione cronica dei vasi arteriosi

- Malattie osteoarticolari (artrosi, artriti)

RIASSUMENDO: l’infiammazione acuta è un processo stereotipato, indipendente dallo stimolo,

finalizzato a: circoscrivere, eliminare, riparare in un tempo breve che consta in minuti, ore, giorni.

Già gli antichi egizi avevo previsto l’infiammazione, poi i greci (gonfiore e fuoco), e

successivamente anche i latini e poi si è cercato di dare una definizione; un soggetto con una

functio lesa cronica non recupera più. 4 di 32

Quando la cute ha un’infiammazione, noi la vediamo mutata perché c’è una dilatazione di un vaso

e con l’infiammazione acuta c’è un grande coinvolgimento dei vasi.

Le fibre nervose (nocicettrici e nuropeptidi) rispondono agli stessi mediatori a cui rispondono i

DAMPS E PAMPS per questo sentiamo dolore. Essi sono essenziali per l’infiammazione.

Da un lato trasmettono il dolore con la sostanza P, dall’altro con gli stessi mediatori noi diciamo ai

mastociti, che sono lì, di aumentare la permeabilità e di fare uscire dell’essudato perché sappiamo

già che se abbiamo avvertito dolore vuol dire che c’è stato un danno.

Quindi le fibre nervose servono per far sentire il dolore e attivare i mediatori.

Quando mettiamo in bocca del peperoncino, noi sentiamo caldo e dolore; non è vero caldo ma

sono i recettori per il caldo—> è una sensazione che avvertiamo e che ci fa comportare di

conseguenza.

Noi abbiamo nel nostro corpo anche dei modulatori che sono coinvolti nel processo di

infiammazione—> endocardinoidi che sono anche quelli presenti nella cannabis.

Nell’infiammazione acuta noi abbiamo un grande coinvolgimento dei vasi.

USTIONI

USTIONI I GRADO

Noi chiamiamo ustione di primo grado una lesione dell’epidermide—> con il vetrino vediamo delle

cellule morte.

Quindi lesione epidermide: Flogosi eritematosa

Esiti: restituito ad intregrum—> la cute ritorna come era prima.

Alcune parti della risposta non si vedono ma si sentono.

Eritema (zona rossa)

Frittene ( se si formano delle vescicole)

USTIONE DI II GRADO

C’è un eritema, c’è un dolo e oltre all’eritema c’è l’essudato

LESIONE EPIDERMIDE e DERMA PAPILLARE

Flogosi sierosa (siero= essudato), formazione di bolla FLITTENE tra il rivestimento epiteliale, che

muore, e il derma sottostante è vivo e continua generare essudato

Esiti: per rigenerazione dell’epitelio è praticamente garantita a meno che la

restitutio ad integrum

lesione sia molta estesa perché si potrebbe sovrainfettare da batteri e ci saranno così categorie di

PAMPS che si sovrappongono a DAMPS. Con i PAMPS avrò un continuo stimolo

infiammatorio—> PAMPS fa si che l’infiammazione non finisca e si formi una cicatrice.

Oltre all’essudato c’è anche il TUMOR.

I segnali di danno qui sono molti.

È una lesione epidermica e dermica.

FLITTENE—> non va mai scoppiato.

Non si fa scoppiare si lascia che lo strato epidermico si riformi e lo strato morto venga eliminato.

Se la si fa “scoppiare” si espone il tessuto a nuovo danno meccanico e alla infezione batterica.

Se si contamina (formazione di pus) l’evoluzione può essere prolungata e la riparazione può

avvenire con la formazione di cicatrice tessuto fibroso.

risoluzione—>

Un’infiammazione acuta ha successo quando c’è una meccanismi che il nostro

organismo mette in atto con la stessa velocità con cui viene messa in atto l’infiammazione.

La risoluzione veniva identificata come la fine dell’infiammazione ma in realtà oggi si sono scoperti

tanti mediatori che intervengono per far smettere l’infiammazione e per promuovere la

ricostruzione dei tessuti.

La distruzione dell'agente dannoso e la rimozione dei tessuti danneggiati aprono la strada alla

riparazione.

L'interruzione della risposta infiammatoria è mediata da molecole antinfiammatorie che

promuovono anche riparazione tissutale e il ritorno alla normale funzione.

Molte malattie che sono caratterizzate dall’infiammazione cronica è perché manca il processo di

risoluzione

La reistituzione ad integrum ce l’abbiamo solo con la risoluzione. 5 di 32

La cellula più importante della risoluzione è il microfono M2, mangiano molto (detto anche

EFFEROCITOSI; fagocitosi di cellule morte); essi effettuano risposte locali—> poco infiammatoria.

IL MACROFAGO quando mangia, elimina qualcosa. Se una cellula, che stava producendo

DAMPS, viene mangiata da un macrofago, sparisce.

Il macrofago M2 è un potente riduttore di infiammazione. Questo processo è fondamentale perché

permette il controllo dell’infiammazione.

Ogni giorno nel nostro corpo, muore qualche cellula.

Se la quantità di DAMPS o PAMPS è molto bassa, questi vengono mangiati subiti dai M2; quindi

essi fanno si che finisca la risposta infiammatoria e spesso fanno sì che proprio non cominci—>

fanno si che ci sia una risposta silente—> se la risposta fagocitaria Macrofago M2 è superiore alla

quantità di DAMPS, la risposta si risolve subito, ancora prima di diventare sintomatica.

Se la capacità di queste cellule è diminuita o se la capacità dei DAMPS eccede la capacità dei

M2, la risposta procede e diventa sintomatica—>se la risposta del macrofago M2 è inferiore alla

quantità di DAMPS la risposta procede e può diventare sintomatica e coinvolge il macrofago M1.

Piccoli danni non fanno infiammazione perché possono essere rimossi dai macrofagi M2.

macrofago M1

Il è il tipico macrofago che se viene a contatto con i PAMPS o DAMPS va in

escandescenza—> è una cellula di allarme che promuove la risposta infiammatoria.

Il macrofago M1 produce tanti mediatori tra cui le IL mirate per andare nel luogo dove c’è

l’infezione. Questa persona non è riuscita a fermare l’infiammazione normalmente e quindi viene

scatenato il macrofago M1.

Questa cellula è così dedicata alla promozione dell’infiammazione che può adottare una strategia:

il macrofago M1 può esplodere e generare una nuvola di DAMPS—> allarme; il segnale sistemico

sarà enorme perché il macrofago deve addirittura esplodere.

Da un lato ci sono aspetti che possono fare guarire mentre da un’altro ci sono delle situazioni che

se vengono messe in atto possono essere esse stesse delle patologie: spesso non si capisce se a

uccidere un paziente sia l’agente eziologico o il proprio sistema immunitario.

Più aumentano i DAMPS più arrivano macrofagi

Se il danno supera una certa soglio, vengono stimolati i processi pro-infiammatori (Macrofago M1)

e comincia la fase vascolare dell’infiammazione attivando l’endotelio.

TARGET FARMACOLOGICI:

- IL-1(interleuchina)

- IL- 6

- TNFalfa

Noi spesso usiamo farmaci che bloccano questi target perché esse stesse possono essere cause

di infiammazioni croniche.

Sicuramente l’infiammazione acuta è un processo fondamentale e va tenuta sotto controllo

perché essa stessa può mutarsi in una malattia mortale.

La risposta al danno è commisurata al danno dei tessuti ma se non è commisurata può essere

essa stessa la causa della malatt