Immunologia (funzionamento biochimico-fisiologico)

Definizione e funzioni dell'immunità

Definiamo come immunità la protezione contro patologie, generalmente infettive, mediata da un insieme di molecole, cellule e tessuti, complessivamente detti sistema immunitario. L’immunologia è la scienza che studia le difese del sistema immunitario da agenti infettivi. Il problema della protezione dagli invasori è comune a tutti gli esseri viventi, dal microorganismo ai pluricellulari. Più l’organismo è evoluto più la situazione è complicata, abbiamo un organismo complesso con cellule diverse che presentano un ambiente extracellulare, abbiamo anche tuttavia un ambiente extracorporeo.

Le barriere esterne del corpo umano

L’area di confine, nel caso dell’uomo, è rappresentato da cute e dalle mucose (L’intestino ad esempio nonostante sia all’interno del nostro corpo è considerato come esterno poiché collegato con l’ambiente esterno). Esiste la necessità di avere però ulteriori elementi di difesa. La cute crea una protezione meccanica e fisica, è una struttura che blocca il materiale idrosolubile al di fuori (difatti le creme sono a base di liposomi, strutture che permettono la fusione con la cute e il rilascio all’interno delle sostanze in essi contenuti) ma presenta comunque meccanismi chimici come ad esempio le ghiandole sebacee che producono il sebo, materiale ceroso che porta il pH da 7,5 (fisiologico, adatto alla proliferazione batterica) a 5, valore avverso ai batteri.

Situazione diversa per le mucose che possono essere di vario tipo, le più vicine all’esterno sono epiteli multistratificati simili a quelli cutanei, la differenza con l’epitelio cutaneo sta però nella presenza, in quest’ultimo, di cheratina. Nelle mucose manca la cheratina e pertanto le rende meno resistenti, hanno tuttavia una funzione meccanica molto importante. Qualora l’epitelio debba ricoprire un ruolo di controllo e trasporto sarà un epitelio monostratificato, come ad esempio negli alveoli polmonari: se fossero pluristratificati la barriera per lo scambio di O e CO₂ sarebbe inattraversabile. Essendo però così delicato serve un meccanismo di difesa: si ricorre al muco, sostanza che aiuta nella lotta ai patogeni.

Il muco protegge sia con un meccanismo fisico quale la presenza di mucopolisaccaridi filamentosi che intrappolano le particelle, sia con un meccanismo chimico: il muco contiene infatti sostanze con azione battericida o batteriostatica, come il lisozima, un enzima idrolitico capace di scindere lo strato peptidoglicanico della parete batterica, la lattoferrina, che lega il ferro sottraendolo ai batteri, e peptidi come le β-defensine 1 e 2 (HBD-1 e -2), la catelicidina LL-37, i peptidi neutrofilici (HNP), l’inibitore leucoproteinasico secretorio (SLP-1), le proteine surfattanti A e D (SP-A, SP-D) appartenenti alla famiglia delle collectine e i peptidi anionici.

Altre mucose poi hanno secrezioni acide come lo stomaco. Gli acidi prodotti nel lume dello stomaco hanno una doppia azione, la prima è la classica digestione (che si completerà poi nell’intestino con i succhi pancreatici), la seconda è un’azione di sterilizzazione. Quando ingeriamo del cibo non è di certo sterile, gli acidi dello stomaco hanno la funzione di eliminare possibili batteri patogeni abbassando il pH e rendendo l’ambiente inadatto alla proliferazione batterica, sono difatti pochissimi i batteri che riescono a colonizzare lo stomaco, tra questi vi è Helicobacter pylori.

Il sistema immunitario specifico

All’interno del muco troviamo anche gli anticorpi: abbiamo le IgA, selettivamente riversate nelle mucose che riconoscono ognuno il proprio batterio, legandolo e neutralizzandolo. Il meccanismo di difesa che coinvolge gli anticorpi si chiama immunità specifica, meccanismo attraverso cui il sistema riconosce selettivamente dati microrganismi, agendo su di essi in modo molto specifico. Il concetto di immunità specifica è antico, i cinesi si erano accorti già 2000 anni fa che durante l’epidemia di vaiolo i soggetti guariti diventavano resistenti a successivi contagi, questa caratteristica era molto utile all’epoca in quanto alle persone sopravvissute venivano affidati i malati e lo smaltimento dei cadaveri.

I cinesi cominciarono quindi a cercare un modo per ammalarsi e guarire, decisero così di provare a prelevare il materiale infetto dalle pustole di chi aveva una malattia blanda, iniettandolo in soggetti sani per cercare di ottenere una malattia blanda. Questo risultava tuttavia molto pericoloso poiché la risposta immunitaria è molto soggettiva, varia da individuo ad individuo. Gli indiani dell’India presero come modello il procedimento cinese usando però le croste del vaiolo in guarigione, che ora sappiamo contenere virus ucciso, le essiccavano e poi le sniffavano, procedendo quindi ad una immunizzazione mucosale. Gli inglesi che viaggiavano in India impararono i benefici di tale pratica e decisero di importarli anche in UK. I risultati erano comunque vari, la protezione acquisita non era molto convincente.

Il grosso passo in avanti fu ad opera di Jenner, medico inglese, che propose la vaccinazione. Jenner notò che le mungitrici, che contraevano il vaiolo vaccino, non si ammalavano di vaiolo umano. Le mungitrici difatti contraevano questa forma molto più blanda di vaiolo che restava localizzata sulle mani e guariva tranquillamente, restavano tuttavia immunizzate anche per la forma di vaiolo umano. La scoperta sperimentale fu attribuita a Jenner, che prese il bambino della sua donna di servizio a cui iniettò il vaiolo vaccino. Fu necessario che il bambino fosse nato dopo l’epidemia di vaiolo per evitare possibili pre-immunizzazioni. Una volta che il bambino fu guarito iniettò poi il vaiolo umano e vide che il bambino non sviluppava alcuna sintomatologia: era ormai immunizzato.

Il nome “vaccinazione” deriva proprio dal virus di vaiolo della mucca, o appunto vaiolo vaccino. I Savoia sponsorizzarono con i propri soldi dei medici per vaccinare la popolazione, fu la prima campagna vaccinale. Dopo Jenner arrivò Pasteur, microbiologo nonché padre dell’immunologia. Dedusse che la pratica di vaccinazione si potesse mettere in pratica anche con altre patologie, non si aveva però un parente adattato della patologia, come nel caso del vaiolo vaccino, provò quindi ad uccidere i microorganismi. Produsse quindi i vaccini coltivando i batteri, uccidendoli e poi immunizzando il soggetto. Fece la sua sperimentazione sugli animali e non sui bambini, studiando le zoonosi che mietevano molte vittime nel bestiame con grosse conseguenze economiche. Quando vide che questi vaccini funzionavano passò alla sperimentazione umana creando vaccini adatti e funzionanti. Quei vaccini furono la base per i moderni vaccini.

Immunità passiva e attiva

Dobbiamo distinguere l’immunità passiva da quella attiva. Definiamo come passiva quell’immunità acquisita attraverso il trasferimento di siero o di linfociti da un soggetto immunizzato a uno no. Questo processo è noto come trasferimento adottivo ed è per lo più sperimentale. Un tipo di immunità passiva naturale è ad esempio il passaggio di anticorpi dalla madre al feto. Si definisce invece immunità attiva quella in cui vi è una esposizione del soggetto ad un antigene estraneo, l’individuo immunizzato ha qui un ruolo attivo nella risposta immunitaria.

Il sistema immunitario è in grado di ricordare le malattie infettive con cui è venuto a contatto rispondendo ad una seconda interazione con lo stesso patogeno andando a provocare la malattia in modo blando o non provocandola proprio. Nell’immagine possiamo osservare il meccanismo generale di risposta immunitaria (immunità attiva). I batteri entrano nella sottocute e proliferano al massimo delle loro possibilità poiché in condizioni adatte, il nostro corpo deve contrastare questa crescita. I tessuti reagiscono immediatamente riconoscendo il batterio. Le cellule preposte sono molte, quella che meglio conosciamo è il macrofago (giallo) presente in tutti i tessuti. In alcuni tessuti hanno un ruolo importante per la funzionalità: nella milza ne abbiamo molti che ricoprono il sistema vascolare e ripuliscono il sangue (globuli bianchi e globuli rossi da eliminare ecc), nel fegato i macrofagi si chiamano cellule di Kupffer, nei glomeruli renali abbiamo le cellule del mesangio.

Hanno varie funzioni, quella di base è il ruolo di spazzino: percepisce i detriti cellulari e li elimina. Quando i batteri proliferano producono delle sostanze che il macrofago riconosce e da cui è attratto, si attiva ed entra in azione avvicinandosi al microorganismo e fagocitandolo. Il macrofago dapprima si lega ai batteri, poi li endocita e li uccide tramite l’azione combinata del lisosoma e del fagosoma. Il fagosoma si fonde al lisosoma, formando quindi un fagolisosoma, fagocitando così il microorganismo. L’azione del macrofago non è finita poiché rilascia delle sostanze chiamate citochine, in particolare chemochine (citochine ad azione chemotattica), che attivano altri macrofagi presenti nel tessuto e che ancora non sono stati attivati.

I macrofagi attivano le cellule dell’endotelio vascolare, in particolare le venule post capillari. L’endotelio diventa adesivo, emette segnali che attirano alcuni globuli bianchi specifici, generalmente neutrofili. Il neutrofilo è un fagocita che si trova sempre in circolo finché non viene attirato dall’endotelio vascolare in sede di infezione. Generalmente i neutrofili, qualora non intervengano nell’infiammazione, restano in circolo due giorni per poi stanziarsi nella milza ed essere eliminati. Se invece, mentre sono in circolo, vengono attirati dall’endotelio, stravasano dai capillari, aggiungendosi all’azione dei macrofagi. Nel giro di poco si ha una risposta difensiva aspecifica o naturale, poiché combattono contro ogni patogeno si presenti loro. Questo processo è anche chiamato infiammazione ed è il primo livello di difesa. Alcune specie animali hanno solo questo livello, in verità i mammiferi e vertebrati hanno un sistema più evoluto.

Le cellule coinvolte nella risposta immunitaria

Le cellule dendritiche (cugini dei macrofagi poiché derivano entrambi dal monocita) e i macrofagi stessi lasciano il tessuto per poter migrare verso il vaso linfatico e raggiungere il linfonodo ad essi più vicino, è proprio negli organi linfatici secondari che i linfociti T sono localizzati. Nel linfonodo avviene la presentazione dell’antigene ai linfociti, i macrofagi si comportano da APC (cellule presentanti l’antigene) portando gli antigeni dei batteri alla presenza dei linfociti, che da naïve diventeranno attivati. La stimolazione dei linfociti naïve genera cellule più efficienti: ad esempio i linfociti B di memoria producono anticorpi che legano gli antigeni con più elevata affinità di quanto non facciano cellule B non precedentemente stimolate, anche i linfociti T di memoria agiscono più rapidamente ed efficientemente agli antigeni di quanto non facciamo i linfociti T naïve.

Ogni linfocita presenta un recettore specifico, superspecializzato per un antigene solo, nel loro complesso quindi i linfociti possiedono la capacità di riconoscere un enorme numero di antigeni, definito repertorio linfocitario. Il linfocita entra in una prima fase di proliferazione: l’espansione clonale. I linfociti proliferano e contemporaneamente elaborano l’attacco specifico, la risposta primaria linfocitaria dura circa 10 giorni (durante i quali i macrofagi continuano a lavorare). Il linfocita B produce anticorpi specifici per l’antigene dei patogeni mentre il linfocita T migra verso il patogeno, passa così nel sangue fino a raggiungere la zona infettata. Anch’essi sono attirati in loco dalle cellule endoteliali vascolari. Nella zona di infiammazione la maggior parte dei linfociti non ha un ruolo attivo nell’eliminazione del patogeno, essi producono sostanze, citochine, che insegnano al macrofago il metodo migliore per combattere il microorganismo. Sarà l’infiammazione a combattere il patogeno la quale sarà modulata da questi linfociti.

Conclusioni sul sistema immunitario

A questo punto è aumentata molto l’efficacia della risposta immunitaria, il batterio viene così distrutto, l’infiammazione si spegne lentamente e si ha la ricostruzione del tessuto. Se danno può essere limitato il tessuto torna normale, qualora il danno fosse elevato si avrà la formazione di una cicatrice. Mentre il macrofago non mantiene il ricordo dell’esperienza fatta, il linfocita (Thelper) di memoria si ricorda. A fagocitosi compiuta infatti il batterio non è solo eliminato ma bensì semplificato nei suoi componenti antigenici, rendendo così possibile l’attivazione di opportuni linfociti T helper. La prima volta che entra in contatto con un nuovo patogeno un linfocita T normale impiega 10 giorni a sviluppare la risposta specifica, ma la seconda si ricorda e ci mette 2/3 giorni.

La risposta immunitaria prevede una prima risposta infiammatoria o aspecifica, che agisce sia come induzione della risposta specifica che come fase effettrice, e successivamente una risposta adattativa o specifica (certifica il fatto che il sistema immunitario si adatti alle esperienze immunitarie fatte). Man mano che il sistema immunitario si adatta all’ambiente microbico circostante si abbassa però la capacità di combattere il nuovo, più aumentiamo i linfociti che riconoscono i patogeni, più sarà difficile riconoscere il nuovo, per questo il vecchio si ammala più spesso. L’immunità innata e quella adattativa lavorano attraverso fattori umorali e cellule.

Il fattore umorale dell’immunità innata è il complemento (il quale prevede l’attivazione a cascata di molte molecole), il lisozima e pentraxine. Questi agiscono sui microrganismi modificandone la struttura e la vitalità, favorendone inoltre il riconoscimento da parte di fagociti. Le molecole deputate a tale riconoscimento si chiamano opsonine. Per quanto riguarda l’immunità specifica abbiamo una componente anticorpale prodotta dal linfociti B (si attiva e produce anticorpi rilasciati nella circolazione). L’immunità umorale è il principale meccanismo di difesa contro i microbi extracellulari e le loro tossine poiché gli anticorpi secreti possono legarsi sia ai microbi sia alle tossine, agevolandone l’eliminazione.

I fattori cellulari vedono implicati granulociti, macrofagi e mastociti (cellule molto frequenti nei tessuti, con interfaccia verso l’ambiente esterno come cute e mucose) nella risposta innata, linfociti T nella risposta specifica. Possiamo dividere i fattori cellulari e umorali anche in base al patogeno che andranno ad attaccare. Tra i fattori con azione prevalente sui gram + sono da ricordare il lisozima, le β-lisine e le proteine cationiche. Il lisozima è una proteina basica dotata di attività enzimatica, è contenuta in molti tessuti e liquidi organici ad eccezione di urine e sudore. I granuli dei neutrofili contengono una quantità non indifferente di enzima, ne costituiscono difatti il serbatoio. L’enzima ha la capacità di scindere i complessi mucopeptidici situati nella parete dei vari microrganismi, questo spiega la differente sensibilità che i batteri hanno al lisozima in quanto batteri hanno tra di loro lievi differenze nella struttura dei polisaccaridi della parete. Il lisozima non esercita la propria funzione solo in quanto enzima, ma la esercita anche per la sua natura basica, ciò spiega la sua efficacia contro i virus.

Le β-lisine sono sostanze antimicrobiche termostabili contenute nel siero del sangue coagulato ma non ne plasma. Sono anche dette proteine cationiche piastriniche poiché si originano nel corso della coagulazione. La loro azione lisica sui gram+ venne descritta da Petterson all’inizio di questo secolo.

Organi linfatici secondari

Gli organi linfatici secondari sono organi specializzati nell’attivazione e organizzazione della risposta immunitaria specifica. Sono i linfonodi, la milza e il tessuto linfatico associato alle mucose o MALT. I linfonodi sono organizzati in un sistema a rete, il sistema linfatico, e funzionano da filtro per gli antigeni captati dalla linfa nei tessuti. I vasi linfatici si aprono nei tessuti e raccolgono il liquido interstiziale che costituisce la linfa, questa arriva ai linfonodi loco-regionali (ad esempio quelli ascellari nel casi della linfa che giunge dagli arti superiori), attraverso il vaso linfatico afferente che si inserisce nella capsula fibrosa dellinfonodo e riversa la linfa nel seno marginale. Da qui la linfa filtra attraverso il linfonodo attraversando la regione corticale (contenete ammassi organizzati di linfociti B detti follicoli linfatici) e la regione paracorticale (ricca di linfociti T) giunge alla regione midollare, dalla quale esce attraverso il vaso linfatico efferente. Da qui la linfa passa a stazioni linfonodali superiori e giunge infine fino al sangue venoso. In stato di quiescenza i follicoli linfatici sono costituiti da un gran numero di piccoli linfociti B quiescenti e da cellule dall’aspetto ramificato dette cellule follicolari dendritiche: si parla allora di follicoli primari. Nel corso della risposta immunitaria si forma il follicolo secondario, contenente un gran numero di linfociti B in attiva proliferazione detti centrociti e centroblasti, concentrati nella parte centrale del follicolo detta centro germinativo. Il centro germinativo è la sede in cui vengono generati i linfociti B responsabili della memoria immunologica. La milza invece funziona da filtro per gli antigeni presenti nel sangue, è formata dalla...