Immunologia

NETOSI

questo meccanismo si basa sulla formazione NET che è una trappola extracellulari dei

neutrofili, sono molecole intracellulari che vengono rilasciate per intrappolare e distruggere il

patogeno è DNA de condensato A cui si associano le proteine dei granuli questo DNA è

molto lungo e crea delle maglie che raggiungono il patogeno.

per netosi si intende il processo di formazione del NER che avviene in tre fasi:

1. Disgregazione dei granuli

2. dilatazione del nucleo

3. cromatina decondensata, azione di elastasi e mieloperossidasi

I NET vengono eliminati con la degradazione del DNA ad opera DNAsi.

sono presenti libere anche le spine che sono un substrato delle serene proteasi e se si

distaccano inattivano il sito attivo.

dopo la produzione del NET la cellula muore.

i neutrofili collaborano con altri leucociti tramite una stretta comunicazione ad opera di

secrezione di citochine e chemochine e fattori di crescita questa comunicazione avviene a

livello dei linfonodi, dei tessuti e del sangue è un tipo di mediazione bilaterale poiché le

cellule si influenzano a vicenda. l'interazione è eterogenea e il crosstalk può portare sia

l'attivazione che all'inibizione.

il neutrofilo può richiamare direttamente un monocita Ma questo richiamo può venire anche

indirettamente mediante extravasazione del neutrofilo se il neutrofilo è in grado di ex

travasare l'endotelio è alto e porta le extravasazione di un monocita vicino.

IL37 è presente nei granuli ed è in grado di richiamare i monociti.

Il crosstalk è importante nella fase di spegnimento dell’infiammazione poiché i neutrofili

inducono le cellule dendritiche a produrre molecole antinfiammatorio che inducono

l'inibizione delle cellule dendritiche.

neutrofili sono in grado di migrare nel linfonodo con un meccanismo CCR7 dipendente,

possono interagire anche con le cellule Natural Killer sia in modo diretto tramite produzione

di interferone γ che agisce sul neutrofilo sia in modo indiretto contattando le cellule

dendritiche che producono IL 12 che agisce sulle cellule Natural Killer.

è un tipo di interazione bilaterale che induce la produzione di molecole che servono al

neutrofilo.

i neutrofili possono attivare le cellule TCD8 presentando gli antigeni e attivando l'attività

citotossica.

i neutrofili Dopo l'azione vanno incontro ad apoptosi la morte del neutrofilo è una

componente attiva nella risoluzione dell'infiammazione: il neutrofilo viene fagocitato dai

macrofagi i macrofagi producono IL 23 che agisce attivando i TH17 che producono IL 17 la

quale agisce sulle cellule che producono il GCSF che mobilizza i neutrofili dal midollo induce

la produzione di nuovi neutrofili in una condizione di infiammazione i macrofagi stimolano i

neutrofili quando viene fagocitosi il macrofago Riduce la produzione di IL 23 e quindi riduce il

rilascio dei neutrofili.

APOPTOSI

È un processo estremamente controllato che si attiva in seguito a danno intracellulare

oppure tramite riconoscimento con recettori:

- FAS

- recettore TNF

- recettore TRAIL 33

quando il neutrofilo viene fagocitato questo induce un cambiamento nel profilo trascrizionale

dei macrofagi che quindi smettono di secernere molecole infiammatorie iniziano a produrre

molecole non infiammatorie i neutrofili in fase di risoluzione di infiammazione inducono la

produzione di lipopsina 4 che inibisce il reclutamento dei neutrofili.

il malfunzionamento del neutrofilo instaura una situazione di infiammazione cronica

COPD

È una malattia caratterizzata da ostruzione dei polmoni È una delle cause è il fumo di

sigaretta.

la leucotriene A4 idrolasi ha due funzioni: Converti leucotriene A4 in leucotrieni D4 che è un

potente attrattore dei neutrofili e agisce come inibitore della PGP che è un attivatore dei

neutrofili quindi è in grado di mantenere un equilibrio, Tuttavia nel COPD la produzione di

due attivatori e non di un attivatore di un repressore quindi non si è più in una condizione di

equilibrio e si instaura un danno tissutale.

LUPUS

le persone affette da questa patologia vanno in circolo degli anticorpi antinucleari e

presentano anche anticorpi anti NET, le cellule che producono gli anticorpi sono venute a

contatto con materiale nucleare.

presentano una minore degradazione di NET da parte delle DNAsi questo non adeguata

rimozione induce l'attivazione dell'immunità adattativa e si entra in un Loop in cui

l'infiammazione non viene spenta.

CANCRO

neutrofili vengono richiamati dal tumore poiché viene prodotta IL 8 e un infiltrato di leucociti

che sono in grado di richiamare i Neutrofili, questi inducono un danno tissutale che genera

un’infiammazione cronica e favorisce la formazione di metastasi.

il tumore è in grado di cambiare profondamente la funzione del neutrofilo che Dipenderà dal

microambiente tumorale.

ATTIVAZIONE CELLULE B

i microrganismi arrivano ai linfonodi tramite i vasi linfatici e mediante le cellule dendritiche

nei linfonodi avviene l'attivazione delle cellule B e delle cellule T.

le cellule B sono cellule che maturano nel midollo osseo che è un organo linfoide primario le

cellule B mature escono dal midollo grazie alla circolazione sanguigna e si distribuiscono

negli organi linfoidi secondari Dove avviene l'attivazione e dove cominceranno a secernere

anticorpi.

l'attivazione delle cellule B avviene in quattro fasi:

1. Nella fase in cui stazione non è il midollo osseo un riarrangiamento indipendente

dall’antigene sono fenomeni casuali quindi si possono generare sia anticorpi utili che

dannosi ovvero quelli fortemente reattivi per antigeni Self

2. nel midollo osseo viene anche una fase dipendente dall’antigene dove vengono

eliminate le cellule B autoreattive e dove le cellule B possono completare la

maturazione

3. sia la migrazione agli organi linfoidi secondari

4. è la fase di attivazione dopo l'incontro con l'antigene il differenziamento terminale

prevede la trasformazione delle cellule In plasmacellule che hanno come unico

scopo la produzione di anticorpi

FASE 1

Sì, arrangiamento della Catena pesante (D+J o V+D+J)

In seguito a riarrangiamento produttivo la catena pesante viene espressa sulla membrana

insieme a un surrogato della catena leggera queste cellule vengono chiamate cellule pre-B I

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arrangiamenti produttivi delle catene pesanti sono eventi rari, dopo l'esposizione della

Catena pesante la cellula incomincia a proliferare in modo da aumentare il numero delle

cellule con un riarrangiamento produttivo. dopo la proliferazione sia il riarrangiamento della

catena leggera questi arrangiamenti sono più probabili in seguito viene espressa una IgM

sulla superficie Questa può essere espressa insieme a IgD si ha adesso una cellula B

matura

FASE 2

nel midollo le cellule B interagiscono con le cellule stromali e ricevono i segnali necessari

per la sopravvivenza (IL7). in questa fase si ha la rimozione delle cellule B autoreattive che

vanno incontro a delezione clonale, le cellule B prendono contatto tramite le molecole di

adesione alle cellule stromali.

se la cellula vede un antigene e riconosce ad alta affinità Allora va incontro a morte. le

cellule che incontrano antigeni solubili non ricevono uno stimolo sufficiente per determinare

la morte, di funziona ed entrano in uno stato di anergia e possono fuoriuscire dal midollo

osseo successivamente negli organi linfoidi secondari possono essere riattivate.

le cellule che non incontrano gli antigeni escono dal midollo osseo come cellule B mature.

la catena leggera può andare incontro a riarrangiamento i successivi quindi dopo l'incontro

con l'antigene potrebbe innescarsi un secondo riarrangiamento che ne cambia la specificità.

cellule autoreattive possono andare incontro a correzione recettoriale oppure a morte per

apoptosi.

FASE 4

nel linfonodo le cellule B possono incontrare l'antigene che è stato trasportato dalla linfa e

possono attivarsi lo scopo dell’attivazione è avere sufficienti anticorpi per contrastare

l'infezione sia dunque un aumento delle cellule B specifiche per l'antigene tramite

proliferazione.

Esistono due tipi di antigene:

- T dipendenti necessitano delle cellule ti per attivare le cellule B

- T indipendenti Sono in grado di indurre l'attivazione delle cellule B in modo

indipendente dalle cellule T

T INDIPENDENTI

gli antigeni T indipendenti possono essere classificati di tipo 1 o di tipo 2. gli antigeni che

inducono proliferazione sono di tipo 1 mentre antigeni polivalenti che inducono l'attivazione e

la produzione di anticorpi vengono definiti di tipo 2

T DIPENDENTI

necessitano segnali che attivano Le cellule B provenienti dalle cellule TCD4.

nei linfonodi le cellule dendritiche attivano le cellule TCD4 e le cellule B, vedono l'antigene e

lo internalizzano attraverso la via esogena questo viene processato e presentato alle cellule

T A questo punto la cellula T può interagire con la cellula B preattivata che si attiva. le cellule

T sono attivate da molecole costimolatorie.

le cellule B nell'area delle cellule T producono un primo Focus che viene chiamato follicolo

primario il segnale è fondamentale per le cellule B e il CD40 e il ligando presente sulle

cellule T CD40L la cellula ti deve essere attivata perché deve esprimere CD40L.

le cellule B possono subire due destini:

1. Nel follicolo primario diventano plasmacellule che producono IgM, le plasmacellule

rimangono nel midollo osseo come cellule della memoria presentano un citoplasma

molto ricco di reticolo endoplasmatico poiché il loro compito e sintetizzare anticorpi.

una plasmacellula è diversa da una cellula B poiché non presenta l'antigene, non

esprime la classe II e infine perché produce rilascia anticorpi

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2. continuano il processo di differenziamento e quindi si trasferiscono nell'area delle

cellule B chiamata centro germinativo questo centro è formato da una zona Chiara è

una zona scura dove le cellule B continuano a proliferare (centroblasti). vi sono

cellule dendritiche follicolari e cellule follicolari nella zona Chiara le cellule dendritiche

follicolari Sono nel centro germinativo caricate con l'antigene sotto forma di

immunocomplesso nel centro germinativo avvengono tre fenomeni:

a. ipermutazione somatica: Durante la fase di proliferazione si accumulano

nella regione variabile mutazioni puntiformi casuali lo scopo è quello di

generare anticorpi con aumentata affinità per l'antigene

b. mutazione per affinità: avviene la selezione delle cellule B che hanno

assunto Maggiore affinità per l'antigene. questo avviene grazie alle cellule

dendritiche follicolari

c.