Immunologia

NK

Le cellule NK non sono né T né B, in quanto non possiedono Tcell R e Ag di membrana.

Sono in grado di ammazzare cellule infettate o malate in modo non Ag specifico, quindi solo

parzialmente selettivo, utilizzando il meccanismo della perforina.

Subito è stata evidenziata la capacità di rilevare le Ig fissate sulle cellule bersaglio in modo non

diretto, ma per intermediazione per Ab. Il secondo meccanismo, che funziona senza Ab, funziona

grazie ai recettori di attivazione (NCR/KIR) e di inibizione (CAR).

La cellula NK esprime contemporaneamente molti KIR e CAR, che riconoscono cose diverse: KIR

riconosce classe I ed il CAR vede la cellula stressata. Il KIR inibisce CAR per lasciare posto al

linfocita T citotossico che valuta cosa la cellula esprime: se riconosce peptidi virali/tumorali,

ucciderà la cellula bersaglio. I virus per non farsi riconoscere tendono ad impedire la messa in

membrana delle MHC classe I, per cui il linfocita T citotossico non riconosce nulla. Se CAR vede lo

stress, ma KIR non vede classe I, la cellula NK induce la sua stessa apoptosi.

Le cellule NK sono una fonte di problema in gravidanza. Se la placenta fosse un organo normale,

essendo del bambino e quindi non-self, il sistema immunitario della madre la riconoscerebbe come

non-self e la eliminerenne (a volte capita). La placenta però non esprime molecole MHC I e le sue

cellule mettono in membrana una MHC I detta HLAG che viene riconosciuta da KIR, ma senza

presentare Ag. Molti virus si sono evoluti per utilizzare questo metodo.

Alcuni CAR riconoscono molte molecole espresse dai patogeni (come toll-like R).

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KIR per di più riconosce HLAC. NKT

Le cellule NKT hanno attività Ag specifica ed aspecifica; possiedono CD4 o CD8

Le NKT-I= sono seminvarianti, le TCR sono molto poco variabili.

Hanno diverse funzioni e non presentano di MHC (ma su?)

Linfociti T -

Anche questi linfociti hanno diverse funzioni e sono molto abbondanti nel topo, all’interno degli

epiteli.

Si pensa siano la prima linea di difesa.

Tra i ligandi, ci sono piccoli Ag non peptidici e molecole di stress. Alcuni riconoscono Ag presentati

da CD1 e MHC-like. Memoria immunologica

Meccanismi:

- ESPANSIONE CLONALE: crea un esercito di effettori specifici per eliminare il patogeno. Al

termine dell’attacco rimane una cellula memoria molto più preparata rispetto alle cellule

vergini da cui l’esercito è derivato

- Una singola cellula memoria è molto più efficiente di una vergine MIGLIORAMENTO



DELL’AFFINITÀ per l’Ag: ciascun sistema recettoriale viene migliorato

- MIGLIORAMENTO FUNZIONALE del sistema effettore

Nel MIGLIORAMENTO DELL’AFFINITA’, ciò che viene perfezionato è il legame dei Recettori alle

mutazioni dei geni delle catene e Il meccanismo è importante per i linfociti B, perché l’Ab

 .

rilasciato risulta più affinato.

I linfociti T invece non mutano il TCR perché il riconoscimento dell’Ag per T è molto più complicato.

Infatti, l’Ag non self deve essere riconosciuto in MHC self (i maturi sono il 10% di quelli iniziali) ed

è quindi rischioso (possibile perdita della cellula o autoreazione).

I linfociti B possono rischiare perché un T gli impedirà di uscire dal centro germinativo nel caso di

non corretta maturazione o comunque un B autoreattivo da solo non genera malattia autoimmune.

Il T autoreattivo è invece più pericoloso perché non viene controllato e basta da solo per generare

malattia autoimmune.

Di fatto il T non ha bisogno di migliorare il TCR, perché non è solubile. È invece importante che

lavori meglio il sistema recettoriale, quindi ottimizza solo il sistema di trasduzione del segnale.

La cellula vergine aggrega tutte le molecole co-stimolatorie, pro-adesive e di trasduzione: è

necessaria molta E per il complesso recettoriale. Nella cellula memoria il complesso rimare unito e

quindi basterà poco Ag per l’attivazione. Le molecole rimangono unite grazie ai raft lipidici di

membrana (ricchi di colesterolo e presenti in grande quantità nelle cellule memoria; i R lavorano

così insieme).

Per il MIGLIORAMENTO FUNZIONALE, I linfociti B fanno switch isotipico.

Nel caso dei T, in cui non ho switch, la funzionalità della cellula muta a livello di T helper: la cell

memoria permane con quel progetto differenziativo (bias), per una produzione più rapida.

RISPOSTA CONTRO I MICRORGANISMI PATOGENI

Batteri extracellulari TH2, anticorpi



Parassiti extracellulari TH2, anticorpi



Microrganismi intracellulari a localizzazione endosomica TH1



Microrganismi intracellulari TH1, CTL a localizzazione citosolica



37

Asse di risposta eosinofili + TH9 (IL-9)

I microrganismi cercano di non essere riconosciuti= IMMUNOELUSIONE.

Alcuni microrganismi riescono a convivere con l’infettato: è il caso delle infezioni croniche, che non

comportano una riduzione della speranza di vita, anche perché l microrganismo, se uccide l’ospite,

uccide se stesso (auto-limitazione). Un esempio è il virus Ebola il virus dell’infezione del bacio

(Herpes4).

Uno stesso patogeno può utilizzare vari

meccanismi di immunoelusione (ex: HIV li usa

tutti):

- modificazione dell’assetto antigenico

- mimetizzazione nell’ospite

- resistenza ai meccanismi effettori

- modulazione della risposta immunitaria

- utilizzo a proprio vantaggio della risposta

immunitaria (più raro)

Modifi cazione assetto antigenico

Esistono diversi ceppi di patogeno:

Ex: il virus Polio possiede 3 sierotipi (A, B, C) che

danno la stessa malattia, ma sono diversi.

Ex: lo Pneumococco ha 84 sierotipi diversi (i

sierotipi inducono la produzione di Ag diversi non

incrociati)

Ex: il Papillomavirus (difficoltà nel vaccino) porta

a tumore al collo dell’utero

La modificazione dell’assetto antigenito è dovuta

alla VARIABILITÀ GENETICA del microrganismo.

Un caso tipico è quello del virus dell’influenza. Le

proteine più importanti sono HAI (emoglutinina) e

NA (neuroamidasi), che consentono l’entrata del patogeno nell’organismo. Il virus tende ad

introdurre modificazioni puntiformi soprattutto in quelle proteine, cosa che porta alla DERIVA

GENETICA. La proteina continua a funzionare, ma l’organismo ospite la riconosce meno (la

popolazione non è mai comunque inerme).

Ogni 10 anni il virus influenzale cambia molto grazie all’antigenic shift, quando 2 virus si

incontrano in un unico animale. Ex: all’interno del maiale (di maiale ed influenzale) virus ibridi



pandemia grave perché il sistema immunitario umano è inerme (dopo la guerra mondiale, 40



milioni di morti). Conversione genica della glicoproteina

variante-specifica di superficie nel

tripanosoma.

Il picco crolla quando il bersaglio inizia a

produrre gli Ab contro il tripanosoma e la

variante scompare cambio genico



tripanosoma.

Un meccanismo simile è usato per la PILINA

della Neisseria gonorrhoeae.

38 Mimetizzazione del patogeno

il patogeno cerca di mimetizzarsi nell’ospite.

Fase di latenza del virus (herpes, HIV, CMV)

- Toxoplasma gondii: produce una membrana che lo isola

- Plasmodium malariae: si “nasconde” dei globuli rossi (cibo, O2 e protezione da membrana

- globulo rosso; il globulo no ha neanche MHC)

Borrelia burgdorferi e spirocheta della sifilide si ricoprono di anticorpi “inattivi” (malattie di

- Lime/borrelia; zecche)

Alcuni stafilococchi: coagulasi che ricopre il batterio di fibrina

- Inibizione dell’espressione di MHC

- herpes simplex: ICP47 inibisce TAP

o CMV e adeno: MHC-I

o CMV, morbillo, e HIV: MHC-II

o

Il gonococco si lega alla superficie mucosa

-

La malaria è la malattia che fa più morti al mondo, in particolar modo nei paesi poveri. La zanzara

infetta un bersaglio ed inietta una ‘saliva’ infetta di sporozoiti; gli sporozoiti entrano nel fegato ed

iniziano il ciclo vitale intermedio, diventando merozoiti; vengono rilasciati e infettano i globuli

rossi. Quando il globulo non è più fonte di nutrimento, scoppia insieme a tutti gli globuli infettati in

maniera sincrona, causando febbre ciclica.

Intanto vengono prodotti gametociti, che infettano l’intestino della zanzara e vengono così

trasportati. Il problema di trovare una giusta risposta sta nel sapere che organismo colpire. Il

merozoita e il gametocita non possono sopravvivere nel globulo rosso. Lo sporozoita va eliminato

nel suo breve tempo tra la puntura ed l’entrata nel fegato. Si è anche pensato di vaccinare le

zanzare. Resistenza ai meccanismi eff ettori

Inibizione dei fagociti:

- Streptococcus piogenes: la proteina M inibisce la fagocitosi

o Micobatteri: resistenti all’uccisione dopo la loro fagocitosi

o

Inibizione della citotossicità cellulo-mediata: vari virus producono molecole che inibiscono la

- cascata apoptotica della cellula

Inibizione degli anticorpi: le Neisserie producono proteasi che scindono le IgA

- Inibizione del complemento:

- Virus vaccinico: inibitore del C4b

o Herpes simplex: inibitore del C3b

o Pseudomonas: elastasi inibisce C3a e C5a

o Alcuni Gram-: lipide A inibisce lisi

o Modulazione della risposta immunitaria

Modulazione della risposta verso sistemi effettori poco dannosi per il patogeno

- micobacterium leprae: risposta TH1 lebbra tubercoloide; risposta TH2 lebbra

 

o lepromatosa

HIV: nelle fasi finali la risposta è spinta verso TH2 ( AIDS)

o

Produzione di fattori immunosoppressori:

- EBV: BCRF-1 (IL-10-like, attiva fase riparatrice bloccando fare armata)

o EBV, CMV, HIV: infezione e uccisione di linfociti (soggetto suscettibile ad altre

o infezioni)

Produzione di “falsi bersagli”: superantigeni

- Sfruttamento della risposta a proprio vantaggio

EBV: attiva i linfociti B che infetta

- HTLV-1 e HIV: attivano i linfociti T che infettano

-

39 Virus del tumore mammario murino MMTV: tumore ereditario del topo; usa i linfociti B come

- vettore per raggiungere la ghiandola mammaria

Latte materno: intestino del cucciolo (MALT)

o Infezione dei linfociti B: esposizione di un superantigene

o attivazione dei linfociti T: attivazione dei linfociti B infettati

o Migrazione nella ghiandola mammaria: produzione di virus per attivazione linfocitaria

o (amplificazione linfociti B infettate)

Infezione dell’epitelio mammario: tumore mammario

o IMMUNIZZAZIONE

Immunizzazione passiva

Trasmissione all’individuo delle difese già pronte sotto forma di farmaco immunologico.

Trasferimento di effettori dell’immunità specifica (Ab e linfociti T in ceppi