Genetica mendeliana nell'uomo

Genetica dei colori dei fiori e dei mantelli dei bovini

Il colore del fiore rosso è determinato dall'allele C, mentre l'allele c in omozigosi determina il colore bianco. Incrociando un fiore omozigote per il colore rosso con uno omozigote per il colore bianco, si otterrà nella F1 una pianta eterozigote a fiori rosa. Quindi, nel caso della semidominanza, il fenotipo dell'eterozigote è intermedio tra quello dei due omozigoti. L'allele dominante è scritto in lettera maiuscola e in apice, mentre l'allele che cambia è scritto in lettera minuscola.

Nel caso della codominanza, l'eterozigote mostra i fenotipi di entrambi gli omozigoti. Nell'esempio del mantello del bovino, il carattere considerato è il colore. Con M è indicato l'allele del gene che in omozigosi determina il colore del mantello bianco, mentre con m è indicato l'allele del gene che in omozigosi determina il colore rosso. Incrociando un bovino bianco con un bovino rosso si ottiene, nella F1, un bovino a macchie rosse e bianche in cui si manifestano entrambe i fenotipi.

Fenotipi controllati dai due alleli. Che relazione esiste a livello molecolare tra genotipo e fenotipo?

MECCANISMO MOLECOLARE DELLA DOMINANZA

Consideriamo il caso della dominanza completa in cui l'allele mutato recessivo non si manifesta negli eterozigoti. Per prima cosa, nella parte sinistra della figura, vediamo l'omozigote selvatico con i due alleli di tipo wild-type. In questo caso, entrambe gli alleli del gene codificano per una proteina funzionante e quindi si manifesta il fenotipo selvatico. Se guardiamo invece l'omozigote recessivo abbiamo che entrambe gli alleli sono mutati quindi la proteina può o non essere sintetizzata oppure se sintetizzata, può essere alterata nella sua sequenza amminoacidica e non essere quindi funzionante. In questo caso si manifesta il fenotipo recessivo. Negli eterozigoti infine, un allele è mutato ma l'altro è quello di tipo selvatico dominante che codifica per una proteina funzionante che è sufficiente.

Affinché si manifesti il fenotipo wild-type. Si dice, in questo caso, che l'allele dominante è aplosufficiente perché in singola dose è sufficiente a produrre il fenotipo selvatico. Ad esempio vediamo cosa accade a livello molecolare per quanto riguarda il fenotipo semi lisci e semi rugosi. Questo carattere è controllato dal gene SBE1 che nella sua forma wild-type codifica per una proteina con un'attività enzimatica che è coinvolta nella ramificazione dell'amido contenuto all'interno nei semi (conversione di amilosio che ha catena lineare a amilopectina che ha catena ramificata). L'allele mutato di questo gene codifica per un enzima non funzionante in quanto la mutazione, in questo caso, consiste nell'inserzione di un elemento trasponibile di 800 paia di basi all'interno del gene che causa un'interruzione della sequenza codificante. La mancata produzione di questo enzima negli omozigoti.

recessivi ha come conseguenza una ridotta quantità di amilopectina che comporta, con la maturazione del seme, una maggior perdita di acqua e quindi il seme acquisisce l'aspetto rugoso. Negli eterozigoti il singolo allele wild-type, invece, produrrà una quantità di SBE1 sufficiente a catalizzare la reazione di conversione dell'amilosio in amilopectina quindi il fenotipo dell'eterozigote è quello del seme liscio (uguale a quello dell'omozigote dominante). Un altro esempio di dominanza completa, applicato però alla nostra specie, è quello del fattore Rh. Si tratta di un antigene, una proteina, espressa sulla membrana dei globuli rossi del sangue. L'individuo che presenta questo antigene sui globuli rossi è detto di gruppo sanguigno Rh positivo mentre se non lo presenta è detto di Rh negativo. Questo antigene è codificato dal gene RhD che è localizzato sul cromosoma 1. L'allele wild-type di questo

locus codifica per l'antigene D che è una proteina di 417 amminoacidi. L'allele mutato invece non codifica per nessuna proteina in quanto la mutazione consiste in una delezione che si estende all'intera sequenza nucleotidica del gene. Gli individui omozigoti Rh negativo, non presenteranno quindi l'antigene D sul globulo rosso mentre questo sarà presente negli omozigoti Rh positivo ma anche negli eterozigoti Rh positivo e Rh negativo in quanto, in questi, il singolo allele wild-type è sufficiente a sintetizzare la proteina che verrà normalmente espressa sull'eritrocita.

MECCANISMO MOLECOLARE DELLA SEMIDOMINANZA

Rivediamo l'esempio del fiore bocca di leone dove, nella pianta eterozigote per i due alleli del gene, il colore del fiore è intermedio a quello dei due omozigoti. In questo caso, il gene responsabile per il colore del fiore codifica per un enzima coinvolto nella produzione dell'antocianina ossia del pigmento.

responsabile della colorazione del fiore. Nell'omozigote selvatico, ciascuno dei due alleli wild-type contribuisce a sintetizzare una dose di enzima così da avere due dosi di prodotto genico funzionale in grado di sintetizzare elevate quantità di antocianina che danno la colorazione rossa al fiore. Negli omozigoti per l'allele mutato, nessuno dei due alleli potrà codificare per l'enzima coinvolto nella formazione del pigmento per cui il fiore sarà bianco. Negli eterozigoti, essendoci un solo allele funzionante, la quantità di proteina prodotta sarà ridotta alla metà rispetto a quella sintetizzata dall'omozigote selvatico. Quindi, la dose di pigmento prodotto risulterà inferiore e la colorazione del fiore anziché rossa sarà rosa. In questo caso si dice che l'allele selvatico è aploinsufficiente perché da solo non è in grado di produrre il fenotipo selvatico.

MECCANISMO

MOLECOLARE DELLA CODOMINANZA

Come esempio vediamo il colore del mantello nei bovini. Negli eterozigoti si esprimono entrambe gli alleli del gene dando origine ad un mantello roano formato da un insieme di peli di colore bianco e di colore rosso. In questo caso, i due alleli del gene sono entrambe funzionanti quindi, poiché indipendenti nella loro manifestazione, si esprimeranno entrambe nell'eterozigote.

Un esempio di codominanza nella nostra specie è quello del gruppo sanguigno MN. Si tratta di un antigene di membrana presente sugli eritrociti che è una proteina di 131 amminoacidi dettagli coforina A. Il gene che codifica per questa proteina è detto GYPA ed è localizzato sul cromosoma 4 del nostro genoma. I due alleli del gene, noti come L e L, differiscono tra di loro per due sostituzioni nucleotidiche in due diverse posizioni della sequenza codificante. Queste sostituzioni nucleotidiche (rappresentate in rosso) portano a sostituzioni amminoacidiche.

nelle posizioni 1 e 5 della glicoforina A (indicate in blu). Così nella variante proteica codificata dall'allele L abbiamo, in queste due posizioni, serina e glicina mentre nella variante proteica codificata dall'allele N c'è leucina e acido glutammico. Negli eterozigoti entrambe le isoforme della glicoforina A sono espresse sulla membrana dell'eritrocita mentre gli altri due omozigoti esprimeranno l'una o l'altra variante.

99 GENI ESSENZIALI E ALLELI LETALI

Fino ad ora abbiamo considerato il caso di mutazioni nei diversi geni che portavano a fenotipi alternativi (forma del seme liscia o rugosa, colore del fiore bianco o rosso) ma le mutazioni possono colpire anche geni la cui funzione è essenziale per la sopravvivenza di una cellula o di un individuo e che, se mutati, possono causarne la morte. Si parla in questo caso di geni essenziali e l'eventuale allele mutato, responsabile della morte dell'individuo, è detto allele.

letale. Questi alleli letali possono comportarsi come recessivi o come dominanti. Se si comportano da recessivi, ovviamente il fenotipo letale si manifesterà solo negli omozigoti. In questo caso, l'allele mutato può restare nascosto in eterozigosi per numerose generazioni e manifestarsi poi nella prole di un incrocio tra due individui eterozigoti. Se invece gli alleli sono dominanti, si manifesteranno sia negli omozigoti dominanti sia negli eterozigoti. In questo caso, se la letalità dell'individuo si manifesta prima dell'età riproduttiva, l'allele mutato non verrà trasmesso alla generazione successiva e quindi tutti i nuovi casi saranno dovuti a una nuova mutazione. Se invece la letalità si manifesta dopo l'età riproduttiva, in questo caso può essere trasmesso alla generazione successiva. Un esempio di allele letale recessivo è quello del topo giallo. Nel genoma del topo esiste un gene che controlla il colore del mantello. Gli individui omozigoti per l'allele mutato, chiamato "giallo", muoiono poco dopo la nascita a causa di difetti nello sviluppo. Gli individui eterozigoti, invece, hanno un mantello giallo ma sono sani. Questo allele letale recessivo può rimanere nascosto nella popolazione di topi per diverse generazioni prima di manifestarsi nuovamente nella prole di due individui eterozigoti.colore del pelo. Vi è l'allele selvatico di questo gene detto A (agouti) che determina una colorazione del pelo grigio-marrone, dovuto alla formazione di una banda gialla tra due bande nere. Un allele mutato di questo gene è quello detto (giallo) A e questo allele è dominante rispetto all'agouti in quanto gli eterozigoti mostrano il fenotipo colore del pelo giallo. Se però si incrociano due topi eterozigoti gialli si ottiene, nelle progenie, 2/3 dei topi gialli e 1/3 agouti. In altre parole, i rapporti fenotipici che si ottengono da questo incrocio sono 2:1 invece del classico 3:1 che ci attendiamo dall'incrocio di due eterozigoti. Questo accade in quanto i topi omozigoti per l'allele giallo muoiono durante lo sviluppo embrionale cioè non nascono. L'allele giallo è quindi letale recessivo perché determina il fenotipo letale in omozigosi. Un altro esempio di allele letale recessivo è quello del gatto.dell'isola di Man. Il gene che controlla lo sviluppo della spina dorsale, in fase embrionale, ha un allele mutato che si comporta da letale recessivo quando è in omozigosi determinando gravi anomalie nello sviluppo della spina dorsale che portano alla morte dei gatti in fase embrionale (quindi letalità in omozigosi recessiva). Quando invece questo allele letale si trova in eterozigosi, i gatti nascono ma sono privi della coda in quanto l'allele mutato in singola dose determina comunque un'anomalia nello sviluppo della spina dorsale causando l'assenza della coda. Un esempio di allele letale recessivo nella nostra specie è quello responsabile della malattia di Tay-Sachs. Si tratta di un allele mutato del gene HEXA che codifica per un enzima lisosomiale che è coinvolto nel metabolismo dei lipidi delle membrane neuronali. L'allele mutato di questo gene determina la sintesi di un enzima non funzionante che causa l'accumulo, neineuroni, di gangliosidi (glicolipidi) responsabili della tossicità. Gli individui omozigoti per questo allele letale sono sani alla nascita ma intorno al primo anno di vita iniziano a manifestare i