TALASSEMIA

Al livello cellulare l'allele β e l'allele β sono codominanti, la dominanza dipende quindi dal punto di vista da cui si osserva la malattia.

Mutazioni Cromosomiche

Mutazioni che consistono in riarrangiamenti o mutazioni nel numero dei cromosomi.

Cariotipo: numero e struttura di tutti i cromosomi di una cellula. È osservabile al microscopio durante la metafase.

Bandeggi cromosomici: come ad esempio il G-Banding che usa il colorante di Giemsa e tripsina per colorare i cromosomi a strisce bianche e scure. Le bande chiare sono le parti trascrizionalmente attive e ricche di GC. Le bande scure sono ricche di eterocromatina. Ogni cromosoma è identificato da questa bandeggiatura. I bandeggi umani sono spesso visualizzati in linfociti la cui proliferazione è stimolata artificialmente in vitro.

FISH: utilizza sonde di DNA fluorescente. Utilizzando sonde con colori diversi si possono visualizzare locus diversi ed eventuali riarrangiamenti.

Chromosome

Painting: si usano tante sonde diverse per coprire diverse porzioni cromosomiche. Permette di riconoscere il cariotipo ed inoltre individuare eventuali riarrangiamenti.

Aneuploidia: alterazione del numero di cromosomi.

I cromosomi sono divisibili in:

• Telocentrico: il centromero è all'estremità del cromosoma
• Metacentrico: centromero al centro
• Acrocentrico: centromero sfalsato di lato

I riarrangiamenti possono essere sia intercromosomici che intracromosomici. Duplicazioni e delezioni possono essere causate da crossing-over asimmetrici.

Esempio: crossing-over diseguali nel cluster dei geni globinici possono produrre geni ibridi. Il gene ibrido presenta una regolazione alterata poiché ha i promotori associati a sezioni codificanti che normalmente non regolano.

Esempio: Mutazione Bar delle Drosofile. Avviene una ricombinazione errata che produce una duplicazione e una delezione del locus di due alleli. Questa mutazione provoca la riduzione del numero di

ommatidi che compongonol'occhio.

Cromosoma politenico: cromosomi che vanno incontro a duplicazioni successive senza che ci sia divisione cellulare.

Traslocazione: un tipo di aberrazione cromosomica derivata da un errato scambio di parti di cromosomi non omologhidurante il riarrangiamento cromosomico.

Attivazione di oncogeniTraslocazioni reciproche tra due cromosomi possono provocare tumori a livello delle cellule somatiche come leucemiae linfomi. Le traslocazioni avvicinano geni normalmente lontani e questa nuova loro posizione reciproca prodce mRNAe dunque proteine patogeniche.

Sindrome di Down da traslocazioneTraslocazione del C21 con un autosoma. La trasclocazione avviene nella linea germinale ed è quindi trasmissibile allefuture generazioni. Durante la gametogenesi del portatore della traslocazione si aprono diversi scenari:

• Due cromosomi traslocati: uno normale e l'altro
• Trisomia autosomica letale al feto
• Trisomia 21 Sindrome di Down

Cromosomi normali separati da quelli alterati:

• Individuo normale
• Portatore bilanciato (sano)

Trisomia: portare una copia in più di gran parte del C21 è compatibile con la vita ma presenta evidenti deficit delle funzioni di questi geni. La trisomia può essere di diverse regioni del C21 e quindi coinvolgere geni diversi. Analizzando la relazione tra prozione triplicata e fenotipo patologico si possono individuare quali geni provocano quei particolari fenotipi.

q = si indica il braccio corto del cromosoma

p = si indica il braccio lungo del cromosoma.

In un albero genealogico un figlio può nascere down da due genitori sani di cui almeno uno dei due sia portatore della traslocazione C21.

Ruolo patologico di una triplicazione genica

Sono stati svolti esperimenti su topi modificati con triploidia 21. Un totale di 128 geni triplicati fanno si che il topo manifesti problemi celebrali simili alla sindrome di Down. Si sono studiati principalmente i geni Olg1 e Olg2 che stanno sul

cromosoma 21. Si è incrociata una femmina di topo down con un maschio con quei geni mutati in eterozigosi. Nasceuna generazione 1 che presenta o fenotipo down (trisomia + Olg normali) o fenotipo corretto (trisomia + Olg mutati).Quindi se Olg 1 e 2 non sono funzionanti si ristabilisce in parte il corretto numero di geni (3 copie – 1 non funzionante =2) e il fenotipo presenta effetti patologici minori.Esempio: Emoglobina fetale (HbF) alta in individui adulti è correlata ad una trisomia di una particolare regione del C21.La trisomia determina un’incrementata repressione di MyB che fa si che la produzione di HbF non sia repressanell’individuo adulto.

22AneuploidieLe aneuploidie avvengono spesso per non-disgiunzioni durante la meiosi. I due cromosomi restano attaccati tra loro eco-segregano.Non-disgiunzione in meiosi I:

• 2 gameti poliploidi (2n)
• 2 gameti che non portano il cromosoma

• 2 gameti normali (n)
• 1

gamete poliploide (2n)• 1 gamete senza cromosoma

Non-disgiunzione di X: in caso di XXY l’individuo può sopravviere. La trisomia X è poco grave perché nelle donne uno deidue cromosomi X è spento. Sono molto più gravi le trisomie autosomiche.

Non tutte le trisomie autosomiche sono compatibili con la vita; trisomie di 13, 18 e 21 danno individui vitali. Leaneuploidie non sono rarissime però molte non vengono notate perché si verificano degli aborti spontanei moltoprecoci. XYY e XXY spesso nascono e crescono. XXY è poco grave perché ogni X sovrannumerario è silenziato. X/ ècompatibile con la vita ma è raro poiché possedere il cromosoma Y è importante. Y/ è letale.

InversioneInversione: un tratto di cromosoma inverte il suo orientamento rispetto alla direzione del cromosma. Il numero dei geniè spesso inalterato, tuttavia se i punti di inversione rompono due geni in una

loro parte codificante si può avere perditadi quei geni. Le inversioni si dividono in:

• Pericentrica: non include il centromero
• Paracentrica: include il centromero

Alcuni geni sono rotti a seguito di inversione. Nella meiosi sorgono problemi perché un eterozigote con inversione presenta dei problemi nel posizionamento dei cromosomi omologhi. Nell'appaiamento avvengono dei crossing-over che alle successive segregazioni provocano degli strappi nei cromatidi. I cromatidi ricombinati a seguito di inversioni presentano spesso alterazioni che possono provocarne la perdita. Tuttavia, nei tratti soggetti all'inversione spesso non si osservano ricombinazioni. Quindi in caso di inversione, considerando 2 cromosomi, di cui uno con inversione (4cromatidi) si avrà la segregazione normale del cromosoma inalterato e la perdita dei 2 cromatidi invertiti in cui è avvenuto il crossing-over.

Imprinting

Caso in cui una sola copia del gene è attiva. Dipende

Regioni Sinteniche

Regioni sinteniche contengono gli stessi geni nella stessa posizione in cromosomi di specie diverse. Si pensa quindi che l'antenato comune alle specie considerate abbia avuto un cromosoma ancestrale da cui poi si sono evolute le regioni sinteniche. Durante l'evoluzione dei genomi le traslocazioni giocano un ruolo importante perché, a parità di contenuto genico, causano la diversa disposizione dei geni lungo il cromosoma. Le traslocazioni potrebbero essere alla base del meccanismo di speciazione poiché più aumenta la diversità strutturale dei cromosomi.

più la loro presenza nello stesso zigote ne abbassa la vitalità/fertilità.

Riarrangiamenti cromosomici

I riarrangiamenti cromosomici sono delezioni, traslocazioni, inversioni ecc… Delle delezioni possono avvicinare enhancer di un gene al promotore di un altro gene innescando meccanismi di regolazione anomali perché l’enhancer del gene1 regola anche (o solo) il gene2.

Gene ibrido: gene che risulta dall’azione di delezione/traslocazione. Un gene ibrido è l’associazione tra un tratto codificante con una regione regolatoria non sua.

I casi più gravi di delezione portano alla perdita di fino a una decina di geni; questi casi sono patologici e la malattia è dominante per aploinsufficienza. Delezioni di elementi regolatori portano ad un ipo/iper-funzionamento dei geni a valle dell’elemento regolatore.

Inattivazione cromosoma X

Cromosomi X sovrannumerari sono compatibili con la vita a differenza della poliploidia autosomica.

Questo perché nei mammiferi uno dei due cromosomi X viene sempre inattivato. Questo fenomeno è correlato evolutivamente alla formazione del cromosoma Y che serve a determinare il sesso. L'inattivazione di X avviene precocemente durante l'embriogenesi e avviene in modo casuale in ciascuna cellula. Un individuo femmina non presenta mai o tutti gli X1 o tutti gli X2 inattivati, bensì ogni cellula avrà inattivato o X1 o X2.

Gatto calico: gatto femmina con pelo a chiazze che è la manifestazione dell'inattivazione casuale del cromosoma X

Regola N-1: il processo di inattivazione spegne tutti i cromosomi X tranne 1. Da quindi buona tolleranza ai cromosomi X sovrannumerari

Tuttavia, non tutti i geni del X silenziato sono spenti. Circa il 15% dei geni di X inattivo presenta un silenziamento parziale o nullo. Alcuni cromosomi X sono più/meno sensibili alla inattivazione.

Corpo di Barr: cromosoma X silenziato.

Lo zigote e l'embrione precoce

hanno tutti i cromosomi X attivi. L'inattivazione