Fisiologia Del Neurone E Della Sinapsi - Fisiologia I

Facoltà Di Medicina e Chirurgia

Appunti

Di

FISIOLOGIA I

FISIOLOGIA DEL NEURONE - Prof. M. Ghirardi

A.a. 2013/2014

1

Omeostasi e comunicazione intercellulare 6

Sistemi di controllo 7

Controlli a feedback 8

Feedback negativo 8

Feedback positivo 9

Controlli anticipatori (feedforward) 9

Diffusione semplice 12

Diffusione attraverso le membrane 12

Diffusione semplice attraverso i canali ionici 13

Canali ionici 14

Selettività dei canali ionici 14

Canale K 15

Canale/recettore dell’Ach 15

Meccanismi di attivazione 16

Meccanismi di inattivazione 16

Canali ligando-dipendenti 16

Tecnica del Patch-Clamp 17

Probabilità di apertura 18

Tempo medio di apertura e di chiusura 18

Conduttanza 18

Canali ohmici 18

Canali rettificanti 18

Canali Voltaggio-Dipendenti 19

Canali Na voltaggio-dipendenti 20

Sistema Ball & Chain 21

Canali Ca Voltaggio-Dipendenti 21

2 Canali K 23

Canali K Voltaggio-dipendenti 23

Processi di inattivazione 24

Canali K regolati da nucleotidi ciclici 24

Canali K Ca-dipendenti 25

Canale K con rettificazione entrante (Kir) 25

Canali K2P - con 2 domini P 26

Canali Cl voltaggio-dipendenti 26

Canalopatie 27

Processi mediati da trasportatore 27

Trasporto attivo 28

I principali meccanismi di trasporto attivo primario 29

Trasporto attivo secondario 29

Fisiologia del Sistema Nervoso 30

Tipi dei neuroni 31

Trasporto assonale 32

Cellule non neuronali 33

Oligodendrociti 33

Cellule di Schwann 33

Microglia 33

Glia radiale di Bergmann 34

Astrociti 34

Barriera emato-encefalica 37

Liquido cefalorachidiano 37

Potenziale di membrana 39

3 Potenziale d’azione 43

Modello H-H 46

Periodo refrattario 48

Funzioni del periodo refrattario 48

Proprietà passive della membrana 49

Come viene condotto il potenziale d’azione 50

Classificazioni delle fibre nervose 52

La Trasmissione Sinaptica 54

Sinapsi Elettrica 54

Sinapsi Chimica 56

Potenziale postsinaptico 58

Il ritardo sinaptico 59

Eventi a livello della giunzione neuromuscolare 61

Ciclo delle vescicole sinaptiche 62

I neurotrasmettitori 63

Neurotrasmettitori Classici 64

Neuropeptidi 66

Neurotrasmettitori non convenzionali 66

Immagazzinamento dei neurotrasmettitori 67

Sinapsi colinergica 68

Sinapsi glutammatergica 68

Trasmissione inibitoria: GABA e Glicina 70

Amine biogene 71

Messaggeri retrogradi 72

Oppioidi endogeni 73

4

Meccanismi postsinaptici 74

Potenziale postsinaptico nella placca motrice 75

Potenziale postsinaptico nel SNC 77

Potenziale postsinaptico inibitorio 77

Integrazione dei segnali sinaptici 77

Sommazione temporale 78

Sommazione spaziale 79

Differenze tra sinapsi asso-dendritiche, asso-somatiche, asso-

assoniche 80

Inibizione postsinaptica 80

Inibizione presinaptica 80

Facilitazione presinaptica 81

Processi di plasticità sinaptica 82

Recettori dei neurotrasmettitori 83

Recettore GABA 83

Recettore Glu 83

Recettori metabotropici 84

5 Lezione 1 - 3/03/2014

L’obiettivo della fisiologia è di studiare come funzionano i vari organismi viventi

e dei loro componenti.

La fisiologia umana analizza i meccanismi cellulari/molecolari nel corpo umano

che consentono all’individuo di svolgere quelle funzioni indispensabili per la

sopravvivenza del singolo e della specie regolando l’interazione con l’ambiente

e con gli altri organismi.

Omeostasi e comunicazione

intercellulare

Uno dei passaggi più importanti dell’evoluzione è stato il passaggio dagli

organismi unicellulari a quelli pluricellulari. Quelli unicellulari hanno un’elevata

facilità di scambio di sostanze con l’ambiente circostante, attraverso

meccanismi di diffusione. Questo meccanismo è efficiente a distanze

micrometriche. Il problema si pone quando la distanza di scambio aumenta,

perchè la velocità di diffusione è uguale al quadrato della distanza, quindi oltre

qualche micron, la diffusione è poco efficace. Quindi per favorire gli scambi a

lunga distanza si è sviluppato un sistema che non utilizza più la diffusione del

soluto, ma il flusso di volume, cioè intere masse di liquido o di gas che si

spostano dall’interno all’esterno e viceversa, grazie a gradienti di pressione.

In questo modo è possibile spostare sostanze da una parte all’altra

dell’organismo in un tempo molto breve. Questa differenza di pressione, nel

sistema respiratorio, per esempio, si crea attraverso l’aumento di volume della

cassa toracica nell’inspirazione, che fa diminuire la pressione interna. Poi il

ritorno elastico nell’espirazione aumenta la pressione interna, che spinge l’aria

all’esterno.

Nel sistema circolatorio è il cuore a creare il gradiente di pressione presente

nel sangue.

Gli organismi unicellulari più simili a quelli pluricellulari si ritiene che siano i

coanoflagellati. Questi sono in grado di vivere sia isolati, in ambiente marino,

sia di formare colonie.

Tutte le cellule degli organismi pluricellulari sono immerse in un liquido

extracellulare, interstiziale, con il quale vengono scambiati soluti e nutrienti. Il

liquido extracellulare prende il nome di mezzo interno, contrapposto al mezzo

esterno, che è l’ambiente esterno. Quindi l’organismo è circondato da una serie

di strutture che lo delimitano, cellule protettive e cellule di scambio, che

permettono lo scambio.

Il liquido extracellulare scambia anche con il liquido intracellulare (che non è il

mezzo interno).

6

Il mezzo interno rappresenta una quota notevole del peso dell’organismo. Circa

il 60% dell’organismo è formato da acqua, che viene distribuita per 2/3 nel

liquido intracellulare e per la rimanente parte nel liquido extracellulare (40 kg

di un individuo di 70kg sono formati da acqua, 30 dei quali sono nel liquido

intracelullare).

Il liquido extracellulare è formato da principalmente liquido interstiziale,

plasma, linfa (più liquor, liquido pericardico, etc.).

Questo liquido è separato dal liquido intracellulare dalla membrana cellulare,

che presenta moltissimi sistemi di scambio.

Ci sono quindi diversi compartimenti di liquidi, che già fin dall‘800 si riteneva

avessero una certa importanza per mantenere il benessere dell’individuo.

Claude Bernard, medico inglese, fu il primo a parlare di ambiente interno, la

cui composizione costante era un requisito fondamentale per il benessere

dell’organismo.

Walter Cannon, negli anni ’30, ha approfondito il concetto di mezzo interno e si

è messo in evidenza che il mezzo interno non ha dei caratteri fissi, ma viene

modificato in modo dinamico da dei processi che ne regolano le caratteristiche.

Cannon ha introdotto dunque il concetto di omeostasi, cioè il mantenimento di

questo ambiente interno in modo non statico bensì dinamico. Quindi l’ambiente

interno ha delle caratteristiche che oscillano in un range fisiologico.

Tra le varie caratteristiche che vengono mantenute in questo equilibrio

dinamico c’è per esempio il volume dei liquidi corporei, la concentrazione di

sali, la temperatura, il pH.

Tra mezzo interno e liquido intracellulare ci sono differenze notevoli (differenze

nella concentrazione di ioni, proteine), che sono importanti per la creazione del

potenziale di membrana.

La pompa Na/K è importante per mantenere un gradiente di concentrazione tra

i due ambienti (Na concentrato all’esterno, K all’interno).

Quindi si può affermare che il mezzo interno è quell’ambiente liquido che

serve, negli organimi pluricellulari, per permettere gli scambi tra tutte le cellule

e l’ambiente esterno. E’ protetto dall’ambiente esterno da cellule di

rivestimento. Ci sono poi delle cellule di scambio.

Questo fa sì che il mezzo interno abbia una composizione costante ed ottimale.

Il mantenimento della costanza del mezzo interno viene definito omeostasi.

Sistemi di controllo

Ci sono dei meccanismi che servono a mantenere l’omeostasi.

L’organismo è un sistema aperto, cioè un sistema che scambia energia e

materiali con l’ambiente esterno. Quindi costantemente attraverso le cellule di

scambio varie sostanze entrano ed escono dall’organismo. Per mantenere

l’omeostasi è necessario che l’entrata e l’uscita siano bilanciate. Per fare

questo si utilizza il principio dell’equilibrio di massa.

Le entrate sono costituite dall’assunzione e dalla produzione metabolica,

mentre le uscite sono costituite dall’escrezione e dalla degradazione

metabolica.

7

Nell’organismo ci sono tantissimi bilanci che devono essere costanti (idrico,

salino, calorico).

Per mantenere un equilibrio omeostatico è necessaria tutta una serie di

meccanismi che rilevano le variazioni del mezzo interno o di altri parametri dal

valore ottimale, e poi ovviamente cercano di compensare queste variazioni.

1. Un sistema di sensori, che analizzano la variabile di interesse.

2. Questi segnali vengono convogliati in un centro di integrazione, dove

vengono paragonati al valore di riferimento (set point).

3. Dal centro di integrazione escono dei segnali verso gli effettori, che a

seconda del caso sono i vari organi che modificano il parametro da

controllare in modo da riportarlo al valore fisiologico.

Variazioni all’interno o all’esterno dell’organismo (perturbazioni) vanno ad

influire sul sistema.

Ma sul sistema agiscono anche dei segnali interni, che derivano dai centri di

integrazione (funzione forzante).

Quindi la funzione forzante è l’output del centro di integrazione che dà

l’informazione sul set point da mantenere, mentre la perturbazione è

l’alterazione della variabile controllata.

La funzione forzante può essere feed-forward, in cui la perturbazione viene

rilevata dal sistema prima che induca i suoi effetti sullo stato del sistema.

Al contrario, un sistema di controllo a feedback si ha quando viene rilevata la

variabile controllata che esprime gli effetti che la perturbazone ha creato sul

sistema controllato.

Controlli a feedback

Si verificano dopo che c’è stato un errore nel sistema.

Feedback negativo

La variazione di un parametro da controllare attiva una risposta che contrasta

la perturbazione iniziale, riportando il parametro controllato al valore originale.

In questo caso si ha un sensore che rileva il parametro da controllare, manda

un segnale ad un centro di integrazione, che confronta il valore con il valore di

riferimento, ed invia un segnale di errore per modificare la variazione, in modo

da riportare la variabile controllata ad un valore vicino a quello fisiologico.

I valori fisiologici non hanno un valore preciso, ma un range.

Come tutti i sistemi, anche quelli di controllo hanno un guadagno. Il guadagno

del feedback si calcola guardando l’errore che viene corretto. La differenza tra

valore di riferimento (VR) ed il valore di correzione della variabile rappresenta

l’errore.

G=VR/E

Minore è l’errore maggiore è il guadagno del sistema.

Se il parametro controllato viene riportato al valore normale, non esiste errore

ed il guadagno è infinito.

Il mantenimento dell’omeostasi è molto complesso, in quanto riguarda la

regolazione di molti parametri.

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Feedback positivo

Funziona in modo opposto. La risposta del sistema rafforza lo stimolo che ha

indotto la risposta stessa. Quindi la variabile si sposta sempre più lontano dal

set point. I feedback positivi non sono quindi omeostatici.

Un classico esempio di circuito a feedback positivo è quello che si attiva al

momento del parto, in cui il feto si abbassa, distende la cervice uterina, che

stimola il rilascio di ossitocina, che causa contrazioni dell’utero. Le contrazioni

spingono ulteriormente la testa del feto contro la cervice, distendendola ancora

di più, e inducendo un maggior rilascio di ossitocina che causa contrazioni più

potenti. Questo meccanismo si amplifica finchè la forza delle contrazioni è tale

da spingere il feto fuori dal canale cervicale. Se questo controllo fosse a

feedback positivo si instaurerebbe un blocco del sistema e non si avrebbe mai

il parto, ma in questo caso è necessario che il segnale si potenzi in un loop che

aumenta progressivamente la forza delle contrazioni uterine.

Quindi i feedback negativi sono omeostatici e servono a riportare la variabile

controllata al set point, mentre quelli positivi non sono omeostatici,

allontanando la variabile dal set point finchè non interviene un fattore esterno

che spezza il loop (nell’esempio è il parto).

Controlli anticipatori (feedforward)

La perturbazione sul sistema viene percepita prima che induca i suoi effetti

sullo stato del sistema. Un sistema di circuiti anticipatori sono quelli che

controllano la stabilizzazione posturale (per esempio un funambolo che deve

stare in equilibrio).

Per esempio afferrare una palla al volo. Il modello interno permette di:

1. Valutare l’istante di impatto.

2. Attivare i muscoli anticipatamente in modo da prepararsi all’impatto.

Successivamente all’impatto il controllo a feedback permette di:

1. Adattarsi a dettagli imprevisti.

2. Fornire informazioni al controllore feedforward per migliorare il modello

interno.

I complessi aggiustamenti posturali messi in opera durante la deambulazione

sono appresi nel corso dei primi mesi di vita, così come quelli necessari per

andare in bicicletta o sciare sono oggetto di apprendimento con la ripetizione.

Questo tipo di controllo si basa su circuiti che, mediante meccanismi a

feedforward, mettono in atto gli aggiustamenti opportuni prima che si

verifichino gli eventi che portarebbero alla perdita di equilibrio. Tali circuiti sono

sotto il controllo corticale, nella fase di apprendimento, e sotto quello

sottocorticale e cerebellare, quando il movimento ha acquisito caratteristiche di

automaticità.

Non tutti i parametri fisiologici hanno sempre lo stesso valore, nel giorno.

Quindi il set point non è costante. Infatti ci sono alcuni sistemi che vanno

incontro a delle oscillazioni circadiane.

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Il ciclo circadiano più evidente è il ciclo sonno-veglia, che è intrinseco anche

nei soggetti privati da stimolazioni sensoriali legate alla variazione della

luminosità.

Un altro valore ciclico è la temperatura, oppure i livelli di cortisolo.

Questi sistemi vengono chiamati servomeccanismi, ed il punto di riferimento,

che si modifica (set point), è chiamato segnale di comando.

In alcuni casi la compensazione della perturbazione fallisce, e si va incontro a

condizioni patologiche, di malattia, che causa sofferenza cellulare, morte

cellulare, che comporta un minor funzionamento dell’organo colpito da necrosi.

Questo comporta l’incapacità dell’organismo di svolgere funzioni vitali,

causandone la morte.

Per il mantenimento dell’omeostasi si ha sia un mantenimento locale, sia delle

vie di controllo riflesse. Questo richiede un continuo scambio di materiale tra

l’ambiente esterno e le cellule. Questo è possibile attraverso proteine.

E’ necessario che le cellule comunichino tra loro.

Giunzioni comunicanti, in cui si ha la comunicazione diretta tra due cellule.

Segnali locali sono mediati dal rilascio di messaggeri chimici che vanno ad

agire su recettori presenti sulla stessa cellula (regolazione autocrina) o cellule

vicine (paracrina). Queste riguardano le risposte locali.

Le risposte riflesse utilizzano la trasmissione nervosa o ormonale.

La trasmissione nervosa è importante perchè la sua azione è estremamente

specifica, agendo su un numero molto limitato di cellule, mentre per la

trasmissione endocrina, l’ormone può raggiungere tutte le cellule

dell’organismo, legandosi all’apposito recettore (c’è quindi una risposta molto

più ampia).

La natura del segnale è diversa, per il sistema nervoso è un segnale elettrico

ed un segnale chimico (neurotrasmettitore), mentre per il sistema endocrino il

segnale è solo di tipo chimico.

La velocità del segnale nervoso è molto rapida, mentre per il sistema endocrino

la velocità è più ridotta.

La durata del segnale per il sistema nervoso è di solito molto breve, nell’ordine

di millisecondi, mentre la durata di un segnale ormonale è molto più

prolungata.

A livello del sistema nervoso l’intensità è codificata come frequenza del

segnale, perchè il segnale c’è o non c’è. A livello del segnale endocrino

l’intensità dello stimolo si riflette nella quantità di ormone rilasciato.

10 Lezione 2 - 4/03/2014

Nel sistema nervoso c’è sempre un segnale afferente: che convoglia

informazioni dalla periferia (ambiente esterno e visceri) verso il SNC.

Il riflesso è una risposta semplice, stereotipata, che prende origine dal

cosiddetto arco riflesso. Si ha uno stimolo che colpisce un recettore sensoriale,

si ha una via afferente, che raggiunge un centro di integrazione. Poi si ha una

via efferente che raggiunge le cellule bersaglio o effettrici (per es. muscolo).

Tutti quei sistemi che controllano a feedback e a feedforward agiscono

modulando queste risposte: a feedback dopo che l’errore si è verificato, a

feedforward anticipano l’errore mettendo in atto tutta una serie di

aggiustamenti.

Ci sono riflessi di tipo nervoso, di tipo endocrino e riflessi misti, di tipo

neuroendocrino.

Un riflesso endocrino riguarda la secrezione di quasi tutti gli ormoni.

Anche qui si ha la variazione di un parametro, la variazione viene mandata ad

un centro di integrazione che manda un segnale che stimola la secr