Fisiologia Del Neurone E Della Sinapsi - Fisiologia I

K).

Vasi corticali e sui pedicelli astrocitari ricevono contatti da fibre contenenti Ach,

NA, 5HT, GABA, dopamina, peptidi. Sull’endotelio non ci sono recettori per Glu.

NO e prostaglandine vengono rilasciate dai neuroni e causano vasodilatazione.

Quindi l’attività di gruppi di neuroni aumenta il flusso di sangue in quel preciso

gruppo di neuroni.

Si è visto che quando c’è un’intensa attività neuronale, il flusso ematico

aumenta molto, come anche la captazione di glucosio, con minor aumento del

consumo di O2, quindi la maggior parte del glucosio viene utilizzato nella via

glicolitica senza poi entrare nel ciclo di Krebs e nella fosforilazione ossidativa,

si produce e si rilascia lattato. Quindi una parte di energia viene fornita ai

neuroni grazie al lattato formato nelle cellule gliali. Gran parte dell’energia

utilizzata dalle cellule gliali e dei neuroni è necessaria per l’attività delle pompe

Na/K. Nei neuroni attivi, il consumo di questa pompa aumenta ulteriormente.

Durante l’attività sinaptica, nelle sinapsi glutammatergiche, il Glu viene captato

dagli astrociti in cotrasporto con 3 molecole di Na. Il Na intracellulare aumenta

e stimola fortemente l’attività della pompa Na/K, che consuma più ATP. Quando

l’ATP diminuisce si attiva la glicolisi. Il glucosio diminuisce e viene captato

all’esterno. Il glucosio viene trasformato in lattato che viene captato dai

neuroni. Quindi tutto viene coordinato localmente.

I neuroni utilizzano buona parte del lattato delle cellule gliali per ricavare

15-18 moli di ATP per ogni mole di lattato. Una parte la convertono in

glutammato. Lo scambio di Glu tra neuroni e cellule gliali è dimostrato dalla

presenza dei moltissimi trasportatori presenti su entrambi i tipi cellulari.

Il lattato di provenienza sistemica viene captato molto poco, solo in casi di

sforzo intenso (perchè ci sono pochi sistemi di captazione dal circolo).

Il glicogeno cerebrale si trova soprattutto negli astrociti. Noradrenalina,

istamina, serotonina, etc. stimolano la glicogenolisi. Glicogeno si trova anche

nelle cellule ependimali dei ventricoli e in alcuni neuroni del tronco encefalico.

L’attività neuronale mobilizza rapidamente questa piccola riserva di glicogeno.

Nell’insieme astrocita e neurone costituiscono l’unità energetica cerebrale.

In passato si è creduto che il neurone fosse metabolicamente indipendente, ma

si è visto che questo scambio di neurotrasmettitori (ciclo Glu-Gln) sia la

produzione di lattato sono degli elementi molto importanti per la regolazione

del microambiente neuronale.

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Barriera emato-encefalica

Protegge il SNC dalle variazioni momentanee che si possono avere a livello del

circolo (per esempio dopo un pasto aumentano in modo significativo molti

elettroliti, come anche tossine e microrganismi). Quindi questa barriera

costituisce un ostacolo. Ha una permeabilità selettiva.

E’ permeabile a molecole lipofile come ossigeno, CO2 e alcool.

Molte altre molecole devono raggiungere il parenchima cerebrale: tutti i

nutrienti. Questi lo fanno con trasportatori specifici: per glucosio, L-Dopa

(precursore della dopamina, utile per la terapia al Parkinson), Colina,

aminoacidi.

Piccole molecole proteiche come insulina o leptina vengono endocitate e

trasferite da un versante all’altro della barriera. La barriera è costituita da un

endotelio non fenestrato, molto poco permeabile, che presenta molte giunzioni

strette. La presenza di queste giunzioni e la loro regolazione dipende dai

pedicelli degli astrociti.

Anche il trasporto per pinocitosi è scarso.

Sotto l’endotelio c’è la membrana basale e poi i pedicelli degli astrociti. In più

ci sono i periciti.

Ci sono piccole aree del SNC in cui la barriera ematoencefalica è scarsa: l’area

postrèma, aree coinvolte nel rilascio di ormoni, epifisi, eminenza mediana. In

queste aree sono riconosciute molecole tossiche che evocano vomito,

regolazione endocrina, osmolare.

Liquido cefalorachidiano

La funzione è di tipo protettivo, per ridurre l’impatto di danni meccanici. Il

volume totale è intorno ai 140 ml, con una produzione di 500 ml/giorno. C’è un

ricircolo continuo. Viene prodotto continuamente e riassorbito dalle

granulazioni aracnoidee del Pacchioni e dai villi aracnoidali. Il liquor ed il liquido

extracellulare hanno una composizione simile. Su un volume di circa 1,5 L di

liquido cerebrale, 1000 ml sono rappresentati dal contenuto cellulare, 150 ml

sono rappresentati dal sangue, più 250-300 ml rappresentati da liquor e liquido

interstiziale.

Il liquor si trova nei ventricoli e negli spazi subaracnoidei. Ci sono delle

giunzioni aperte per scambi tra liquor e liquido extracellulare a livello della pia

madre e delle cellule ependimali dei ventricoli.

Il prelievo di liquor è importante per capire cosa sta succedendo a livello

dell’encefalo.

Il liquor non ha cellule del sangue e ha pochissime proteine, per quanto

riguarda la concentrazione elettrolitica, rispetto al plasma c’è una minor

concentrazione di K ed una maggiore di Na e Cl. E’ isotonico con il plasma.

Si rinnova 3-4 volte al giorno. Le cellule responsabili sono quelle dei plessi

corioidei, strutture molto vascolarizzate. Sono cellule specializzate, con molti

microvilli e ciglia (4-5) immerse nel liquor.

La formazione del liquor comincia, con una ultrafiltrazione del plasma

attraverso pori e fenestrature dei capillari, che si accumula sotto la membrana

basale delle cellule epiteliali dei plessi corioidei. Poi l’ultrafiltrato passa

attraverso queste cellule, che ne modificano la composizione facendo sì che il

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liquor contenga più Na e Cl e meno K rispetto al plasma. Ci sono quindi diversi

tipi di trasportatori.

Il liquor è secreto continuamente, quindi c’è anche un continuo riassorbimento.

La secrezione genera un piccolo gradiente di pressione (tra la pressione del

liquor e quella che c’è a livello del seno sagittale superiore) che fa sì che il

liquor scorra attraverso i ventricoli, negli spazi aracnoidali e venga riassorbito a

livello del seno sagittale superiore dove si trovano i villi e le granulazioni

aracnoidali. Qui ci sono delle valvole unidirezionali che permettono il passaggio

del liquor dallo spazio subaracnoideo verso lo spazio venoso ma non viceversa.

La permeabilità a livello di queste strutture è relativamente buona e quindi è

relativamente facile riassorbire il liquor.

Nella scatola cranica sono contenuti 1500 ml di liquido. Questa non è

espandibile, quindi se del liquido si accumula, è inevitabile che si venga a

creare una compressione.

I liquidi si possono accumulare in seguito ad una situazione di edema:

aumenta del K extracellulare, del Glu (con associato un maggior

riassorbimento di Na) possono portare ad un aumento di liquidi. L’edema

cerebrale è una situazione molto grave e pericolosa che può comparire durante

le ascensioni in alta quota (mal di montagna).

Un aumento di liquido, l’idrocefalo, è associato ad un ostacolato riassorbimento

del liquor.

Per analizzare il sistema nervoso esistono vari metodi:

1. Sistemi comportamentali (senza investigare particolarmente i meccanismi

che hanno scatenato una determinata risposta).

2. Sistemi non invasivi, come EEG.

3. Esperimenti eseguiti sugli animali o sull’uomo durante interventi di

neurochirurgia.

4. Studi in vitro, in cui non si osserva l’uomo o l’animale nel suo insieme, ma si

fanno degli studi su colture cellulari o fettine di tessuto (in questo caso si

mantiene l’architettura del tessuto).

5. Tecniche di imaging (per esempio la TAC), che permettono di valutare

esattamente cosa succede all’interno della scatola cranica e di vedere in

modo funzionale la risposta di determinate aree a particolari stimoli.

Attualmente viene usata la risonanza magnetica che permette di vedere

l’attivazione di aree per svolgere particolari funzioni.

Così si sono individuate molecole e strutture di canali.

38 Potenziale di membrana

Tutte le cellule hanno un potenziale di membrana, inteso come differenza di

cariche a cavallo della membrana. Quindi fra il lato esterno e della membrana

plasmatica esista una differenza di potenziale elettrico. In condizioni di riposo

questa differenza è negativa all’interno della cellula. Nelle cellule eccitabili

rappresenta il potenziale di membrana di riposo. Questo fa presupporre che

nelle cellule eccitabili questo potenziale possa essere variato. I neuroni hanno

un potenziale di membrana di -65/-70 mV.

Per misurarlo si usano dei microelettrodi, simili a quelli del Patch Clamp, che

però in questo caso deve penetrare all’interno della cellula.

I microelettrodi sono riempiti di una soluzione conduttrice (di solito ricca di K)

e sono collegati ad apparecchiature per la rilevazione. La cellula deve essere

immersa in una soluzione isotonica. Se i due elettrodi vengono messi fuori

dalla cellula il pdm è uguale a 0. Nel momento in cui uno dei due elettrodi

penetra dentro la cellula, il pdm passa al valore effettivo. Se l’elettrodo viene

mantenuto all’interno della cellula senza alcun tipo di stimolazione, si mantiene

il pdm di riposo.

Il potenziale di riposo è solitamente stabile nella maggior parte delle cellule, se

non avviene un certo tipo di stimolo. Questo è vero in tutte le cellule tranne le

cellule pacemaker, che hanno fluttuazioni spontanee, in modo da depolarizzarsi

lentamente e far nascere dei potenziali d’azione.

Le cellule non eccitabili hanno anch’esse un pdm, ma a dei valori meno

negativi, (-10 mV per i globuli rossi).

Le variazioni vengono causate dall’applicazione di neurotrasmettitori o da

stimoli di tipo sensoriali.

Questi stimoli possono far variare il pdm di riposo verso valori negativi:

iperpolarizzazione, cioè una variazione del pdm verso valori più negativi

rispetto al pdm di riposo. In senso opposto, ci possono essere variazioni

positive: depolarizzazioni, in cui il pdm di riposo diventa meno negativo.

La soglia per i canali Nav è di circa -55 mV.

L’esistenza di un pdm implica che ci sia una distribuzione non uniforme di

cariche elettriche tra l’interno e l’esterno della membrana. La differenza di

cariche è molto piccola e riguarda le cariche che si addensano in vicinanza

della membrana plasmatica (c’è un accumulo di cariche negative sul versante

intracellulare ed un accumulo di cariche positive su quello extracellulare), ma

sono molto poche rispetto alla totalità delle cellule e non influiscono

sull’elettronegatività.

All’interno della cellula si trovano pochi ioni Na, molti K, poc