Crioglobulinemie

Crioglobulinemie

Le crioglobuline sono un gruppo di proteine sieriche, prevalentemente costituite da immunoglobuline, caratterizzate dalla proprietà di precipitare o di gelificare reversibilmente a temperatura inferiore a 37°C. Il fenomeno è stato descritto per la prima volta nel 1933 da Wintrobe e Buell in un caso di mieloma multiplo. Nel 1947 Lerner e Watson sono stati i primi a definire le proteine crioprecipitabili con il termine di "crioglobuline" e a descriverle in associazione con la porpora e la glomerulonefrite. Studi successivi hanno documentato la presenza delle crioglobuline in un'ampia varietà di malattie infettive, infiammatorie e neoplastiche, dimostrando la non rarità del fenomeno.

Disordini associati alle crioglobulinemie

• Infezioni (HCV, HBV, HIV, CMV, EBV, malaria, sifilide, Febbre Q, lebbra…)
• Malattie autoimmuni (LES, AR, SS, PDM)
• Malattie mielo e linfoproliferative (MM, LNH, LLC, LMC,…)

L’analisi delle crioglobuline di III tipo provenienti da pazienti con HCV mediante immunoblotting o elettroforesi bidimensionale ha dimostrato che molti contengono IgM oligoclonali piuttosto che policlonali. Questo tipo di crioglobuline potrebbero, quindi, rappresentare uno stadio intermedio tra le forme di III e quelle di II tipo cioè da uno stato di produzione di FR IgM policlonali ad uno stato di monoclonalità.

Le crioglobuline di tipo II e III vengono definite miste (CM). Le CM tipo II rappresentano circa il 50-60% delle CM, quelle di tipo III il 30-40%. Quando le crioglobuline miste sono riscontrate in assenza di una patologia ben definita si parla di crioglobulinemia mista essenziale (CME).

Crioglobulinemia mista

La crioglobulinemia mista (CM) è stata descritta per la prima volta da Meltzer e coll. nel 1966; essa è caratterizzata da una triade sintomatologica tipica:

• Porpora
• Astenia
• Artralgie

e dal coinvolgimento di uno o più organi: epatite, neuropatia periferica, glomerulonefrite, ulcere cutanee, vasculite sistemica, complicanze neoplastiche. Progressione lenta con periodi di remissione e riesacerbazione. Più frequente nel sesso femminile (5:1) e nella V decade di vita. Il quadro clinico è caratterizzato da un ampio polimorfismo, che spesso ritarda e rende complicata la diagnosi, per cui la prevalenza è spesso sottostimata.

La lesione istologica patognomonica della CM è la vasculite leucocitoclastica; essa è secondaria alla deposizione in vasi di piccolo e medio calibro (arteriole, capillari e venule) di immunocomplessi e complemento. In considerazione delle caratteristiche clinico-sierologiche ed istopatologiche, la CM è classificabile tra le vasculiti e, in particolare, tra le vasculiti dei vasi a piccolo calibro, comprendenti le vasculiti ANCA-associate, la porpora di Schonlein Henoch e la vasculite cutanea leucocitoclastica.

In genere, comunque, le crioglobuline sono presenti a basso titolo e i sintomi sono generalmente assenti o molto lievi; una crioglobulinemia clinicamente evidente si presenta dal 10-15% al 30% dei soggetti con crioglobulinemia.

Diagnosi

3 criteri maggiori oppure 1 criterio sierologico maggiore + 2 minori clinici + 2 minori istologici/sierologici.

Porpora

Rappresenta comunemente il sintomo di esordio, generalmente non è pruriginosa ed è intermittente, tipicamente coinvolge le estremità inferiori poiché la stasi venosa favorisce la precipitazione delle crioglobuline. Il freddo può, tipicamente, esacerbare la comparsa di queste lesioni. Istologicamente la porpora è caratterizzata da una vasculite dermica con un grado variabile di coinvolgimento del tessuto sottocutaneo. Essa assume gli aspetti di una vasculite leucocitoclastica da immunocomplessi, che coinvolge i capillari e le venule postcapillari. L’immunofluorescenza consente di dimostrare, nelle pareti vasali, depositi di tipo granulare di IgM e di IgG e/o della frazione C4 del complemento. In queste lesioni vasculitiche sono stati riscontrati immunocomplessi contenenti componenti antigeniche dell’HCV.

L’iperpigmentazione post–infiammatoria delle estremità inferiori si verifica in circa il 25% dei pazienti e istologicamente è caratterizzato da emosiderosi.

Il grado della porpora nelle CM è indicativo della gravità del sottostante processo vasculitico:

• Lesioni purpuriche ai segmenti distali degli arti inferiori
• Vengono coinvolte anche le gambe
• Oltre alle gambe anche al tronco
• Presenza di lesioni purpuriche di qualunque estensione con associate ulcere e gangrena

Il fenomeno di Raynaud è presente nel 25 - 50 % dei pazienti alla diagnosi.

Coinvolgimento articolare

Le artralgie costituiscono una delle manifestazioni più tipiche della CM e spesso sono intermittenti, solitamente interessando dal 32 % al 92 % dei pazienti all’esordio; mono/oligoarticolari, hanno una distribuzione asimmetrica, possono essere riesacerbate dal freddo e spesso si manifestano in contemporanea con le eruzioni purpuriche. Le piccole e medie articolazioni dist...