Crioglobulinemie

Crioglobulinemie

Le crioglobuline sono un gruppo di proteine sieriche, prevalentemente costituite da

immunoglobuline, caratterizzate dalla proprietà di precipitare o di gelificare reversibilmente a

temperatura inferiore a 37°C. Il fenomeno è stato descritto per la prima volta nel 1933 da

Wintrobe e Buell in un caso di mieloma multiplo. Nel 1947 Lerner e Watson sono stati i primi a

definire le proteine crioprecipitabili con il termine di "crioglobuline" e a descriverle in associazione

con la porpora e la glomerulonefrite. Studi successivi hanno documentato la presenza delle

crioglobuline in un'ampia varietà di malattie infettive, infiammatorie e neoplastiche, dimostrando

la non rarità del fenomeno.

Disordini associati alle crioglobulinemie:

 Infezioni (HCV, HBV, HIV, CMV, EBV, malaria, sifilide, Febbre Q, lebbra…)

 Malattie autoimmuni (LES, AR, SS, PDM)

 Malattie mielo e linfoproliferative (MM, LNH, LLC, LMC,…)

L’analisi delle crioglobuline di III tipo provenienti da pazienti con HCV mediante immunoblotting o

elettroforesi bidimensionale ha dimostrato che molti contengono IgM oligoclonali piuttosto che

policlonali. Questo tipo di crioglobuline potrebbero, quindi, rappresentare uno stadio intermedio

tra le forme di III e quelle di II tipo cioè da uno stato di produzione di FR IgM policlonali ad uno

stato di monoclonalità.

Le crioglobuline di tipo II e III vengono definite miste (CM). Le CM tipo II rappresentano circa il 50-

60% delle CM, quelle di tipo III il 30-40%. Quando le crioglobuline miste sono riscontrate in

assenza di una patologia ben definita si parla di crioglobulinemia mista essenziale (CME).

La crioglobulinemia mista (CM) è stata descritta per la prima volta da Meltzer e coll. nel 1966; essa

è caratterizzata da una triade sintomatologica tipica:

1. Porpora

2. astenia

3. Artralgie

e dal coinvolgimento di uno o più organi: epatite, neuropatia periferica, glomerulonefrite, ulcere

cutanee, vasculite sistemica, complicanze neoplastiche.

Progressione lenta con periodi di remissione e riesacerbazione. Più frequente nel sesso femminile

(5:1) e nella V decade di vita. Il quadro clinico è caratterizzato da un ampio polimorfismo, che

spesso ritarda e rende complicata la diagnosi, per cui la prevalenza è spesso sottostimata.

La lesione istologica patognomonica della CM è la vasculite leucocitoclastica; essa è secondaria

alla deposizione in vasi di piccolo e medio calibro (arteriole, capillari e venule) di immunocomplessi

e complemento. In considerazione delle caratteristiche clinico-sierologiche ed istopatologiche, la

CM è classificabile tra le vasculiti e , in particolare, tra le vasculiti dei vasi a piccolo calibro,

comprendenti le vasculiti ANCA-associate, la porpora di Schonlein Henoch e la vasculite cutanea

leucocitoclastica. In genere, comunque, le crioglobuline sono presenti a basso titolo e i sintomi

sono generalmente assenti o molto lievi; una crioglobulinemia clinicamente evidente si presenta

dal 10-15% al 30% dei soggetti con crioglobulinemia.

Diagnosi: 3 criteri maggiori oppure 1 criterio sierologico maggiore + 2 minori clinici + 2 minori

istologici/sierologici.

Porpora. Rappresenta comunemente il sintomo di esordio, generalmente non è pruriginosa ed è

intermittente, tipicamente coinvolge le estremità inferiori poiché la stasi venosa favorisce la precipitazione

Il freddo può, tipicamente, esacerbare la comparsa di queste lesioni.

delle crioglobuline.

Istologicamente la porpora è caratterizzata da una vasculite dermica con un grado variabile di

coinvolgimento del tessuto sottocutaneo. Essa assume gli aspetti di una vasculite leucocitoclastica

da immunocomplessi, che coinvolge i capillari e le venule postcapillari. L’immunofluorescenza

consente di dimostrare, nelle pareti vasali, depositi di tipo granulare di IgM e di IgG e/o della

frazione C4 del complemento. In queste lesioni vasculitiche sono stati riscontrati

immunocomplessi contenenti componenti antigeniche dell’ HCV.

L’iperpigmentazione post–infiammatoria delle estremità inferiori si verifica in circa il 25% dei

pazienti e istologicamente è caratterizzato da emosiderosi.

Il grado della porpora nelle CM è indicativo della gravità del sottostante processo vasculitico:

1. lesioni purpuriche ai segmenti distali degli arti inferiori

2. vengono coinvolte anche le gambe

3. oltre alle gambe anche al tronco

4. presenza di lesioni purpuriche di qualunque estensione con associate ulcere e gangrena.

Il fenomeno di Raynaud è presente nel 25 -50 % dei pazienti alla diagnosi.

Coinvolgimento articolare. Le artralgie costituiscono una delle manifestazioni più tipiche della CM e

spesso sono intermittenti, solitamente

interessando dal 32 % al 92 % dei pazienti all’esordio;

mono/oligoarticolari, hanno una distribuzione asimmetrica, possono essere riesacerbate dal

freddo e spesso si manifestano in contemporanea con le eruzioni purpuriche. Le piccole e medie

articolazioni distali (tipicamente le caviglie) sono più colpite delle grandi prossimali.

Una manifestazione francamente artritica è rara e solitamente non erosiva.

Coinvolgimento renale. Una

L’ associazione tra CM e glomerulonefrite è stata ampiamente dimostrata.

nefropatia è osservata nel 20% dei pazienti con sindrome crioglobulinemica alla diagnosi e nel 35-

60% durante il follow-up. L’incidenza sembra più alta nelle forme di tipo II. Anche se

l’interessamento renale può essere concomitante alle manifestazioni purpuriche, spesso segue la

porpora di circa 4 anni. Da un punto di vista istologico il quadro è del tutto simile alla

glomerulonefrite membrano- proliferativa idiopatica. Essa è caratterizzata da una marcata

ipercellularità glomerulare, con numerosi leucociti, specialmente monociti; si riscontrano depositi

intraluminali, localizzati in genere in sede sottoendoteliale, specialmente nei pazienti che

presentano un deterioramento acuto della funzionalità renale.

In circa il 20 % dei pazienti si osservano aspetti compatibili con una glomerulonefrite lieve di tipo

mesangio- proliferativa. L’infiltrazione leucocitaria, in questo caso, è moderata o assente con

scarsi depositi di IC. La glomerulonefrite membranosa è rara e presenta una prognosi infausta.

Approssimativamente un terzo dei pazienti con la nefrite crioglobulinemica ha una vasculite dei

vasi di piccolo e medio calibro, con necrosi fibrinoide della parete arteriolare e una infiltrazione di

monociti.

Da un punto di vista clinico, i pazienti con CM si presentano frequentemente con uno o più segni

subclinici di coinvolgimento renale, ematuria asintomatica, senza proteinuria nefrosica (< 3 g/24

h), con normale o solo lievemente ridotta funzionalità renale (creatinina < 1.5 mg). In circa il 30%

dei casi, la manifestazione clinica della CM può essere una sindrome nefrosica acuta. A lungo

termine, la nefropatia CM-correlata può progredire ad insufficienza renale cronica terminale che

richiede dialisi in più del 15 % dei pazienti.

La presenza di coinvolgimento renale è uno degli indici prognostici peggiori nella storia naturale

della sindrome crioglobulinemica.

Coinvolgimento epatico. Circa il 77% delle CM hanno anomalie epatiche alla diagnosi. Il

coinvolgimento epatico è caratterizzato da un incremento degli enzimi epatici, epatomegalia e

splenomegalia. Dal punto di vista istologico i quadri riscontrati possono essere vari: steatosi

epatica, fibrosi portale, epatite cronica persistente, epatite cronica attiva, epatite cronica attiva

con cirrosi, cirrosi postnecrotica. Molte biopsie sono caratterizzate da diffusi infiltrati linfocitari

che vanno da una minima infiltrazione periportale a una massiva infiltrazione con formazione di

noduli; è possibile anche una infiltrazione di plasmacellule. Con la progressione in cirrosi epatica

(circa il 25 % dei casi), l’infiltrazione linfoide si riduce, con riduzione delle crioglobuline sieriche.

La popolazione linfoide del fegato può mostrare gli aspetti immunofenotipici di un linfoma

linfoplasmacitoide e di un immunocitoma e spesso gli elementi linfoidi sono aggregati in strutture

pseudofollicolari simili a quelli riportati in pazienti con l’epatite cronica HCV correlata senza

crioglobulinemia. La presenza di crioglobuline rappresenta un indice prognostico per l’ evoluzione

in cirrosi in pazienti con epatite cronica HCV –correlata.

Coinvolgimento neurologico. La neuropatia periferica è un aspetto clinico comune della CM

sebbene la sua frequenza possa essere sottostimata perché i disturbi sono spesso lievi.

L’alterazione delle fibre sensitive sembra la manifestazione più frequente. In genere la patologia

esordisce con disturbi della sensibilità a calzino a livello degli arti inferiori, per poi estendersi a

livello degli arti superiori. Le modalità di insorgenza della neuropatia includono forme di

neuropatia distale simmetrica, mononeurite multipla o mononeuropatia.

La neuropatia motoria pura è rara (5%), ma severa e disabilitante, con insorgenza agli arti inferiori

di difficoltà alla deambulazione e progressiva riduzione della motilità. Il coinvolgimento del SNC è

raro e generalmente si presenta come transitoria disartria o emiplegia.

Il danno ai nervi nella CM può essere legato a vari meccanismi come la demielinizzazione immuno-

mediata, l’occlusione dei vasa nervorum per precipitazione di crioglobuline o vasculite.

Un ruolo diretto nel determinismo della neuropatia può essere attribuito a HCV vista la frequente

insorgenza di neuropatia in soggetti HCV positivi ma senza crioglobulinemia.

HCV e crioglobulinemia. Un chiaro rapporto eziopatogenetico è quello esistente tra HCV e sindrome

È ipotizzabile che l' HCV possa essere variamente coinvolto

crioglobulinemica completa o incompleta.

nei differenti disordini ad esso correlabili come agente trigger e potenzialmente anche come

fattore di mantenimento. Le peculiarità biologiche dell'HCV soprattutto il suo epatolinfotropismo,

possono spiegare gran parte delle alterazioni immuno-patologiche sottostanti la sindrome

crioglobulinemica. Da una parte, il virus è responsabile del frequente danno epatico (epatite

cronica- cirrosi, epatocarcinoma) riscontrabile in corso di CM; dall'altra, l'infezione cronica delle

cellule immuno-competenti (linfociti T e B, macrofagi) può essere alla base della proliferazione

"benigna", mono-oligoclonale dei linfociti B tipica della CM. L'attivazione B-linfocitaria è a sua

volta responsabile della produzione di IC, crio e non crioprecipitabili, FR, e degli altri autoanticorpi

presenti in molti disordini HCV- correlati.

La storia naturale dei malati con CM può essere variamente costellata da più manifestazioni

ric