7 Trasportatori e pompe come bersaglio di farmaci

FARMACI PER CONTRASTARE L’IPERSECREZIONE GASTRICA

2 famiglie:

1. Veri e propri farmaci che riducono la secrezione acida:

∗ Inibitori della pompa protonica sono la scelta di elezione più importante

∗ Antagonisti dei recettori che regolano l’attivazione della cellula parietale (recettore

muscarinico di tipo M3, recettore H2 istaminergico e recettore CGK2)

∗ Agonisti del recettore EP3 delle prostaglandine

2. Farmaci che agiscono come agenti neutralizzanti: non modulano la secrezione gastrica

delle cellule parietali, hanno la capacità di tamponare l’ambiente acido creato

dall’ipersecrezione. Hanno un meccanismo d’azione aspecifico perché la loro capacità di

tamponare l’acidità gastrica dipende dalle loro proprietà chimico-fisiche (x es. idrossido di

magnesio=Maloox).

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

Il 1° fu l’omeprazolo: base debole, abbastanza lipofilo.

Questo farmaco viene assunto per via orale e viene formulato in modo tale che sia resistente

all’azione dei succhi gastrici. In questo modo arriva all’intestino tenue dove viene assorbito; viene

poi distribuito e attraverso la circolazione sistemica arriva alle cellule parietali gastriche (è dunque

da considerarsi un profarmaco). Attraversa la membrana plasmatica delle cellule parietali gastriche

grazie al suo discreto grado di lipofilia e arriva facilmente a livello del canalicolo secretorio, dove il

pH non è più fisiologico, ma basso.

A pH basso è protonato (essendo una base debole) e rimane nel canalicolo secretorio, perché in

forma protonata non è più in grado di attraversare le membrane biologiche. Grazie a questo

meccanismo di intrappolamento, la concentrazione di omeprazolo a livello dei canalicoli arriva ad

essere 1000 volte superiore a quella plasmatica e ciò permette di concentrare il farmaco, anche

con dosi non particolarmente elevate, dove è necessario.

L’omeprazolo protonato viene convertito in sulfenamide (forma attiva dell’omeprazolo) che è in

grado di interagire con i gruppi sulfidrilici delle cisteine della subunità α della pompa protonica

gastrica.

Si forma un complesso sulfenamide-pompa protonica difficilmente scindibile L’omeprazolo è un

inibitore irreversibile della pompa protonica gastrica (perché la funzionalità della pompa sia

ripristinata occorre la neosintesi della pompa).

GRAFICO: due quantità diverse di farmaco utilizzate in terapia (20 mg e 40 mg) in funzione della

secrezione acida e in funzione del tempo. In presenza dell’omeprazolo, in maniera dipendente

dalla dose utilizzata, si ha, dopo un’unica somministrazione di farmaco, una rapida e importante

diminuzione della secrezione acida rispetto alla situazione di controllo e che si mantiene per giorni

prima di arrivare al ripristino della funzionalità della pompa. La frequenza con cui questi farmaci

vengono assunti dipenderà dal grado di ipersecrezione gastrica del paziente, tant’è che la lunga durata di

inibizione della pompa (giorni), ci permette di modulare il quadro posologico.

Esomeprazolo: è un isomero dell’omeprazolo e ha lo stesso meccanismo d’azione

dell’omeprazolo.

Ha però una farmacocinetica migliore: maggiore biodisponibilità dopo somministrazione orale,

maggiore emivita plasmatica (ciò favorisce la permanenza del farmaco nell’organismo e favorisce

la possibilità di somministrare dosi a una maggiore distanza temporale l’una dall’altra) e una

maggiore quantità di farmaco, a parità di dose somministrata rispetto all’omeprazolo, in grado di

legare il suo bersaglio molecolare.

Caratteristica comune a omeprazolo ed esomeprazolo: biotrasformazione epatica. Questo

processo è sostenuto da diverse isoforme di citocromo P450, che li trasforma in metaboliti diversi.

La via preferenziale è sostenuta dall’isoforma 2C19 del CYP450.

Esistono portatori di varianti polimorfiche a carico del gene che codifica per l’isoforma 2C19

che sono classificati come metabolizzatori poveri A parità di dosi standard di omeprazolo o

esomeprazolo somministrate, i metabolizzatori poveri hanno [farmaco] plasmatica > rispetto ai

metabolizzatori estensivi (=non portatori delle varianti polimorfiche) Dal punto di vista

dell’inibizione della pompa protonica gastrica, nei metabolizzatori poveri c’è un effetto altamente

significativo: a parità di dose di omeprazolo o esomeprazolo somministrata, la secrezione gastrica

diminuisce maggiormente.

I portatori di varianti polimorfiche hanno un vantaggio nel trattamento dell’infezione di

Helicobacter pilori (la terapia farmacologica per eradicare l’Helicobacter prevede l’utilizzo di antibiotici in

associazione con inibitori della pompa protonica gastrica per contenere il danno dovuto alla presenza del

.

patogeno)

Se si suddividono i pazienti affetti da infezione con H.p. sulla base del loro genotipo in relazione al

citocromo P450, si osserva che:

_ Gli eterozigoti wild-type hanno il 30% possibilità di eradicare H.p. con antibiotici e inibitori

della pompa protonica gastrica (H.p è in generale molto resistente agli antibiotici)

_ Gli eterozigoti per il gene che codifica per l’isoforma 2C19 hanno il 60% di possibilità di

eradicare l’H.p. con antibiotici e inibitori della pompa gastrica

_ Gli omozigoti per il gene che codifica per l’isoforma 2C19 hanno il 100% di possibilità di

eradicare l’H.p. con antibiotici e inibitori della pompa gastrica

L’efficacia degli antibiotici aumenta all’aumentare della riduzione dell’ipersecrezione

 gastrica!

Svantaggio di omeprazolo ed esomeprazolo: irreversibilità.

Inibitori reversibili della pompa: sono in via di sviluppo. Si tratta di ammine terziare protonabili in

ambiente acido che hanno lo stesso meccanismo d’azione degli inibitori irreversibili ma una volta

intrappolati a livello del canalicolo secretorio agiscono come inibitori competitivi: competono con il

+

K extracellulare per il legame alla pompa nella conformazione E2.

In seguito ad innalzamento del pH per inibizione dell’attività della pompa protonica gastrica, il

farmaco può diffondere dal canalicolo secretorio e la pompa si riattiva.

+ +

POMPA PROTONICA Na /K ATPasica

È una pompa ubiquitaria che assicura il controllo del volume

(a differenza della pompa protonica gastrica)

+ + +

cellulare ed il mantenimento dei gradienti di Na e di K intra ed extracellulari (trasporta 3Na

+

all’esterno e 2 K all’interno della cellula).

È composta da 2 subunità α maggiori e 2 subunità β minori.

- Subunità maggiori α = hanno 10 domini transmembrana, sono responsabili del legame

degli ioni (funzione di trasporto), hanno un sito catalitico citoplasmatico per l’idrolisi

dell’ATP e a livello extracellulare vi è il sito di legame per i farmaci inibitori. Hanno dunque

funzionale catalitica.

_ Subunità minori β = hanno un unico dominio transmembrana e un loop extracellulare. Ha

funzione strutturale.

La pompa esiste in due conformazioni: E1 e E2.

Nella conformazione E1 è aperta verso l’interno della cellula e si carica di 3 Na+, questo determina

l’idrolisi dell’ATP, la pompa viene fosforilata, avviene il cambio conformazionale, avviene il

passaggio dalla conformazione E1 alla conformazione E2, si apre verso l’ambiente esterno,

+ +

rilascia il Na , lega 2 K , avviene defosforilazione della pompa, nuovo cambiamento

conformazionale della pompa (E1).

Ad oggi sono state identificate 4 diverse isoforme della subunità α:

• α 1= ubiquitaria anche se prevalentemente presente a livello renale

• α 2= espressa prevalentemente nel muscolo cardiaco e scheletrico

• α 3= // // nel SNC

• α4= // // negli spermatozoi

È stata sviluppata una classe di farmaci che va a legare prevalentemente l’isoforma α 2.

Essendo l’α 2 espressa prevalentemente nel muscolo cardiaco, questi farmaci vengono utilizzati

per il trattamento di patologie cardiache come fibrillazioni atriali ed insufficienza cardiaca

congestizia e sono chiamati glicosidi cardioattivi.

Oggi si stanno identificando anche isoforme diverse per la subunità β: a livello del cuore, l’isoforma

β 2 sembra essere la più espressa. Questa identificazione ci permetterà in un futuro di



sviluppare farmaci ad azione cardioattiva più selettivi e quindi privi di effetti collaterali sfruttando

questa doppia selettività per l’α 2 e la β 2.

+ +

Nelle cellule cardiache, la pompa Na /K è importante per modulare la contrazione. 2+

All’arrivo del potenziale a livello del sarcolemma, si ha l’ingresso nella cellula di Ca sostenuto dai

canali del calcio di tipo L voltaggio dipendenti Aumenta la concentrazione di calcio intracellulare

nella cellula muscolare cardiaca Questo aumento di calcio intracellulare stimola un ulteriore

aumento della concentrazione di calcio intracellulare che viene rilasciato dai suoi depositi

intracellulari (rilascio di calcio indotto da calcio) l’aumento di calcio libero intracellulare è

fondamentale per la contrazione.

Perché la contrazione cardiaca abbia termine, il gradiente di calcio dev’essere dissipato. Quindi il

2+

Ca viene:

_ reinternalizzato nei depositi intracellulari (tra cui il reticolo sarcoplasmatico mediante il

trasportatore serca. Questo trasportatore è inibito dal fosfolambano).

_ + 2+

estruso a livello extra-cellulare dallo scambiatore Na /Ca che lavora in f(x) dei gradienti di

2+

concentrazione di questi ioni: quando la [Ca ] intracellulare aumenta, questo scambiatore

2+ +

si attiva ed estrude 1 Ca dalla cellula e internalizza 3 Na . Successivamente, la

+ + +

concentrazione di Na viene ristabilita dalla pompa Na /K ATPasica.

MECCANISMO D’AZIONE GLICOSIDI CARDIOATTIVI

+ + +

Modulano negativamente l’attività della pompa Na /K aumenta la [Na ] intracellulare e quindi



+ + 2+

viene meno il gradiente di Na che permette allo scambiatore Na /Ca di funzionare a pieno

2+

regime accumulo di calcio intracellulare la [Ca ] intracellulare viene mantenuta più alta e per

un periodo di tempo più lungo aumento della contrattilità cardiaca.

Spesso, il trattamento delle insufficienze cardiache prevede l’utilizzo di:

_ farmaci che limitano l’intrappolamento dell’eccesso di calcio intracellulare nei depositi intracellulari,

2+ 2+

in modo da aumentare la [Ca ] intracellulare inibendo l’attività del Serca o la ricattura di Ca nel

RE

_ agonisti del recettor