7 Trasportatori e pompe come bersaglio di farmaci

Trasportatori come bersaglio di farmaci

Trasportatori sono bersaglio di farmaci per il trattamento della depressione. La depressione è una patologia complessa, le cui basi biologiche sono state determinate solo recentemente. È una malattia ad elevata incidenza nella popolazione (infligge a livello mondiale 121 milioni di persone) e con andamenti diversi nei vari pazienti e per questo motivo lo sviluppo di farmaci potenzialmente attivi è stato abbastanza difficoltoso. È una patologia del disordine morale ed è caratterizzata da un andamento ciclico che prevede sia stati in cui l’umore cala, c’è tristezza, astemia, disinteresse (stato di depressione) sia stati in cui l’umore si innalza (stato maniacale) caratterizzato da euforia e loquacità eccessiva. La depressione, se non trattata, a lungo andare porta a neurodegenerazione.

Ipotesi neurotrofica della depressione

Nei pazienti depressi si ha una drastica riduzione del fattore neurotrofico BDNF (fattore neurotrofico importante per la sopravvivenza neuronale e la plasticità sinaptica a livello del cervello adulto) e di conseguenza atrofia e morte neuronale. Le aree cerebrali coinvolte sono plurime, in primis l’ippocampo. Non è chiaro quale sia il fattore che causa questa deplezione, si pensa sia coinvolto lo stress perché è una condizione che altera molti mediatori come i glucocorticoidi.

Ipotesi monoaminergica della depressione

Nei pazienti depressi si ha un’alterazione dei sistemi delle monoamine biogene. Le 3 principali monoamine biogene coinvolte sono: noradrenalina, dopamina e serotonina. Si tratta di neurotrasmettitori che controllano sia le funzioni cognitive, sia gli stati emozionali che umorali: ansia, irritabilità, ritmi sonno-veglia, funzioni sessuali, aggressività, appetito etc.

Intervento farmacologico

I primi approcci farmacologici si sono concentrati sulla possibilità di aumentare le amine-biogene a livello delle sinapsi per ripristinare il tono aminergico.

• Inibitori delle MAO-A: primi farmaci usati come antidepressivi. Le MAO-A partecipano al catabolismo di serotonina, noradrenalina e dopamina (substrato specifico delle MAO-A), la loro inibizione determina una riduzione del catabolismo sia delle MAO-A sia delle MAO-B, principalmente delle prime due amine-biogene e dunque il ripristino di un tono aminergico sufficiente per tenere a bada la malattia. Questi farmaci hanno però effetti collaterali importanti (vedi effetti collaterali degli inibitori delle MAO-B in merito alla tiramina).
• Antidepressivi triciclici (TCA): seconda generazione di farmaci antidepressivi. Sono inibitori della ricaptazione delle amine-biogene a livello pre-sinaptico. In questo modo queste permangono per più tempo nello spazio sinaptico. Si tratta di farmaci aspecifici perché inibiscono i trasportatori della noradrenalina, della serotonina e, in misura minore, della dopamina. La problematica più grossa legata a questi farmaci è che la loro struttura chimica, la quale ha permesso di avere in un unico farmaco la possibilità di inibire il trasporto di diverse amine-biogene, ha fatto sì che fossero farmaci altamente non selettivi e quindi in grado di agire su altri bersagli biologici come i recettori muscarinici, istaminergici e α1 adrenergici. In questo caso vanno a modulare negativamente questi recettori, scatenando effetti collaterali importanti come disturbi cognitivi, cardiovascolari, vertigini, sonnolenza, aumento ponderale etc. Per questo motivo il loro utilizzo è calato nel tempo.

Questi antidepressivi, oltre a questo aspetto di natura farmacodinamica, hanno anche un quadro farmacocinetico comune:

• Assorbimento intestinale rapido e completo per la loro natura chimica → Ottima biodisponibilità.
• Sono somministrati per via orale e subiscono l’effetto di primo passaggio epatico.
• Elevato legame con le proteine plasmatiche (vedi conseguenze farmacocinetiche di ciò!).
• Metabolizzati a livello epatico, coniugati con l’acido glucuronico ed eliminati attraverso il rene.
• Emivita plasmatica compresa tra 15-80 h, quindi hanno una buona emivita plasmatica.

Ipotesi serotoninergica della depressione

Il neurotrasmettitore i cui livelli sono maggiormente alterati e in tutte le fasi della malattia è la serotonina, mentre l’alterazione dei livelli di noradrenalina e dopamina può variare e in particolare l’alterazione dei livelli di noradrenalina è implicata nelle prime fasi. Alla luce di ciò e delle problematiche legate ai TCA, nasce la necessità di sostituire i TCA aspecifici con qualcosa di più specifico, evitando gli effetti collaterali dovuti alla loro non selettività. Ciò è stato supportato da un’ulteriore evidenza: sono stati suddivisi tutti i TCA per la selettività differenziale nella ricaptazione della serotonina o della noradrenalina.

• Non selettivi (0.1-10).
• Selettivi per la noradrenalina (10-1000, rapporto alto).
• Selettivi per la serotonina (0.001-0.1, rapporto basso).

[Questi valori sono dati sulla base del rapporto tra l’inibizione della ricaptazione della noradrenalina e l’inibizione della serotonina. Rapporto alto: > ricaptazione della noradrenalina rispetto a serotonina].

Questo ha permesso di dimostrare effettivamente che rispetto agli inibitori non selettivi o selettivi per la noradrenalina, il quadro degli effetti collaterali è minore con gli inibitori selettivi per la serotonina. Sono stati perciò sviluppati:

• Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI): hanno una migliore selettività nei confronti della ricaptazione della serotonina e non hanno effetti collaterali tipici dei TCA (non posseggono proprietà anti-colinergiche, anti-adrenergiche e anti-istaminergiche). Inoltre, rispetto ai TCA, se in sovradosaggio non causano effetti tossici o letali.

Si sono correlati i sintomi principalmente presenti nei pazienti depressi con il deficit di serotonina nelle diverse aree cerebrali sostenute dalle proiezioni dei neuroni serotoninergici.

• Le proiezioni serotoninergiche a livello della corteccia frontale svolgono un ruolo significativo nel controllo dell’umore.
• Le proiezioni serotoninergiche a livello dei gangli della base aiutano nel controllo dello stato di agitazione e i comportamenti ossessivo-compulsivi.
• Le proiezioni serotoninergiche a livello dell’ipotalamo sono responsabili del controllo dell’appetito e del comportamento alimentare (se il deficit serotoninergico è importante, possono insorgere anoressia e bulimia).
• Le proiezioni serotoninergiche a livello dei centri del sonno sono responsabili dei cicli sonno-veglia.
• Le proiezioni serotoninergiche a livello dei centri del midollo spinale sono coinvolti nei meccanismi alla base delle funzioni sessuali.
• Le proiezioni serotoninergiche a livello del tronco encefalico sono coinvolti nei meccanismi alla base della nausea e del vomito.

Sintesi e catabolismo della serotonina

La serotonina viene sintetizzata a partire dal triptofano che viene internalizzato grazie ad un trasportatore specifico nel terminale presinaptico. La triptofano idrossilasi e una decarbossilasi portano alla formazione della serotonina 5-idrossitriptamina che viene immagazzinata in vescicole sinaptiche e poi rilasciata all’arrivo del potenziale d’azione. La serotonina nello spazio sinaptico interagisce con recettori diversi a seconda delle diverse proiezioni ed il segnale viene trasmesso a livello post-sinaptico. La serotonina viene poi ricaptata a livello pre-sinaptico nel neurone serotoninergico da un trasportatore selettivo e catabolizzata dalle MAO-A in un metabolita inattivo.

Sinapsi serotoninergiche in un paziente depresso

In un paziente depresso la sinapsi serotoninergica è diversa da quella fisiologica sopra descritta. A fronte del deficit di serotonina prodotta nello spazio sinaptico, si ha una upregolazione dei recettori serotoninergici post-sinaptici (quando calano i livelli dell’agonista endogeno, l’organismo risponde aumentando la disponibilità dei recettori serotoninergici a livello post-sinaptico) e degli autorecettori per la serotonina a livello dendritico (gli autorecettori hanno una funzione regolatoria sullo stesso neurone per il rilascio del neurotrasmettitore principalmente prodotto dal neurone in cui sono presenti: gli autorecettori, legando il neurotrasmettitore che è stato rilasciato, forniscono un segnale a seconda dell’entità della loro stimolazione, per un ulteriore rilascio o per un’inibizione).