7. Fisiopatologia metabolismo lipidico

LESIONE ENDOTELIALE



Aggregazione piastrinica



Rilascio di PDGF (chemiotassi, proliferazione cellule muscolari lisce)



Proliferazione e migrazione nell’intima di cellule muscolari lisce



Sintesi e deposizione di collagene che inizia a formare la cappa fibrosa

6. L’altro concetto più recente che però non ci dice quale sia l’evento primario, è il

processo infiammatorio, che concorre alla patogenesi di molte malattie.

Provando a dare una teoria unificante:

aumento di LDL, lesione endoteliale;

1. Un accompagnata da una

l’aggregazione piastrinica

2. Cui consegue (prima risposta al danno) nel punto in cui

l’endotelio cessa di essere continuo;

LDL e i monociti passano nell’intima

3. Nel frattempo le del vaso cominciando il processo

di captazione delle LDL;

cellule muscolari lisce vengono alterate

4. Le nella zona dell’intima dove si forma la placca

ateromatosa ed anche loro captano una certa quantità di lipoproteine;

digerisce

5. I monociti si trasformano in macrofagi, cellula che per eccellenza e capta i vari

lipidi in questa situazione.

tessuto connettivo

6. Si inizia a formare della matrice, però sappiamo che dal processo

infiammatorio i monociti per andare in un punto preciso hanno bisogno di attivazione

endoteliale.

In conclusione: Ipertensione, tossine, stress



DANNO ENDOTELIALE



Adesione delle piastrine Diffusione di

proteine plasmatiche



Produzione di PDGF LDL sono ossidate e

assunte dai monociti



 Proliferazione delle cellule mio-intimali Formazione delle cellule

schiumose

Quando c’è uno stress endoteliale dovuto a tutti quei fattori quali LDL, ipertensione, fumo, ecc.

si crea nell’endotelio una disfunzione endoteliale (per questa si intende un endotelio che non fa

quello che dovrebbe fare perché ci sono alterazioni) e in seguito a questa iniziano a comparire

molecole di adesione tipiche del processo infiammatorio:

Selectine

 CAM

 Citochine

 PECAM (che permette il passaggio dall’ambiente vascolare all’intima dell’arteria stessa).



Le lipoproteine che vi arrivano attraverso un sistema non del tutto chiaro: sembra non passino

tra le giunzioni ma probabilmente per (diverse teorie)

1. Pinocitosi tramite le cellule endoteliali

2. Attraverso recettori espressi dalle cellule endoteliali

3. Sono i monociti che le captano in sede extravascolare e le portano dentro.

Fase positiva perché il monocita che si trasforma in macrofago capta le lipoproteine e

cerca di degradarle, quindi è un meccanismo fisiologico che ne impedisce l’accumulo.

Man mano però ciò può progredire (o meno perché dipende dalla quantità di LDL) :

Se queste sono poche, il macrofago le fagocita e non resteranno intrappolate

 nella matrice dell’intima;

Se invece il macrofago non riesce a fagocitarle perché aumentano, le LDL si

 accumulano nella cellula stessa, quindi la progressione o regressione dipende dai

fattori eziologici che noi riusciamo a togliere.

Non è un tutto o nulla ma in qualsiasi momento la progressione della placca ateromatosa è

condizionata da fattori che l’hanno messa in moto.

Normalmente le LDL sono captate dai macrofagi secondo la loro capacità, ma molto importante

è la modificazione di LDL, che una volta che sono entrate nella matrice dell’intima , sono

ossidate e questa modificazione avviene in due fasi (progressione lenta) :

Nella prima fase, a causa della produzione dei radicali dell’ossigeno prodotti dalle cellule

 endoteliali (ILO-NOS-MPL-NADHox) determinano una modificazione di queste

cavalli di troia

lipoproteine e vengono chiamate , perché i macrofagi possono

riconoscerle come LDL , in quanto la parte modificata è solo quella lipidica , quindi il

recettore della lipoproteina non è ancora modificato , è ancora una modificazione lieve. I

macrofagi le captano per meccanismo recettoriale.

Se la situazione continua, le LDL continuano ad entrare nell’intima , la modificazione

 APO B 100 che viene modificata

avviene anche nella parte proteica, quindi della , per

cui i macrofagi non sono più in grado di riconoscerla tramite il suo tipico recettore, non

c’è più un meccanismo a feedback e vengono captate attraverso i recettori scavangeer

(sabotatori cellulari), quindi captano tutti quelli che ci sono : la cellula macrofagica si

riempie di colesterolo e dà origine a cellule schiumose che la cellula non è in grado di

digerire. Ciò porta all’attivazione di fattori di trascrizione che determinano la

progressione del processo aterosclerotico.

Meccanismi molecolari :

Ossidazione LDL e apolipoproteine;

 Perossidazione dei lipidi e formazione aldeide che si lega a gruppi -SH delle proteine che

 modifica la struttura dell’ APO B 100;

Si formano anticorpi contro LDL che si trovano nelle placche ateromatose.



Funzione delle LDL ossidate

Non ci è molto favorevole perché:

Fa captare velocemente macrofagi scavenger

 Sono chemiotattiche per i monociti che derivano dal sangue

 Sono citotossiche per l’endotelio quindi sono loro stesse causa di danno all’endotelio

 Inducono la produzione di citochine e fattori di crescita che influenzano la progressione

 della placca ateromatosa.

Gli anticorpi reagiscono e le HDL vengono in qualche modo ossidate nel processo

 aterosclerotico e quindi non sono più in grado di rimuovere il colesterolo.

I macrofagi tentano di captare le LDL e vanno a formare le cellule schiumose (cellule piene di

colesterolo in digerito), quelli che non riescono a ingerire tutto il materiale lipidico lo riversano.

Questo processo di fagocitosi di LDL comporta un effetto importante: va ad attivare il

 fattore NFKB del macrofago stesso e si comincia con la produzione di quei fattori indici

della riparazione e infiammazione. Il macrofago stimolato dalla sua fagocitosi comincia a

produrre TGF-beta, ecc.. e questo va ad incidere su cellule della muscolatura vasale che

sono indotte a muoversi verso l’intima.

Quindi compare un’altra cellula nel processo dal macrofago , sono le cellule muscolari

 lisce che si moltiplicano e vanno nell’intima e cominciano a secernere collagene e

matrice extracellulare oltre ad andare a formare quella capsula della quale abbiamo

parlato la volta precedente.

Oltre a questo, il macrofago produce citochine infiammatorie, IL-1 e TNF che daranno

 altra stimolazione sull’endotelio che porterà ad un nuovo reclutamentoSi stabilisce un

circolo vizioso in cui il processo infiammatorio effettua il reclutamento delle cellule che

vengono dal sangue e quelle che vengono dalla muscolatura liscia sottostante.

Inoltreilmacrofagocominciaaprodurreiradicalidell’ossigeno,lecelluleeendoteliali

 producono ulteriori radicali e le LDL vengono ossidate maggiormente, quindi in modo

stabile dove si modifica sia parte lipidica che proteica della lipoproteina stessa (auto-

amplificazione del processo da parte dell’infiammazione).

Sull’endotelio si esprimono :

- Fattore tissutale

- Inibitorie del plasminogeno quindi tutti fattori pro-trombotici, c’è associazione

stretta tra formazione dell’aterosclerosi e trombosi.

- Endotelina (vasocostrittore)

- Diminuita la produzione di NO (vasodilatatore) , è una situazione protrombotica e si

va a formare poi man mano quella cappa o lesione arteriosclerotica che abbiamo

visto.

Come prosegue tale situazione ?

A seconda dello stadio e del tipo di cellule, la placca assume vari nomi.Un marker

proteina C reattiva

infiammatorio per eccellenza è la che ha importanza notevole sia nel

processo aterosclerotico sia come marker di aterosclerosi. Man mano che aumenta la PCR nei

soggetti, c’è un aumento del rischio clinico cardiovascolare o ictus dell’aterosclerosi.

Marker infiammatori:

1. Proteina C reattiva (proteina di fase acuta):troviamo una correlazione

prevalentemente con il rischio cardiovascolare (dire che concorrono alla placca

ateromatosa in realtà non lo sappiamo bene (poi vi mostro un modello), però coloro che

hanno questi valori elevati hanno rischio cardiovascolare superiore rispetto alla

popolazione normale.

2. Iperomocisteinemia: è un amminoacido che dà alterazione endoteliale, e abbiamo

visto che, dove c’è alterazione endoteliale, abbiamo la formazione di una placca

ateromatosa.

3. Lipoproteina: è una lipoproteina, una LDL modificata la quale, chiamata apoA, si lega

con un ponte disolfuro ad apoB. Quindi una LDL modificata che porta il colesterolo ed ha

delle caratteristiche particolari: può danneggiare l’endotelio ed ha un’affinità enorme

per i macrofagi e per i polimorfonucleati. Quindi si attacca ai macrofagi con una grossa

affinità perché non viene catturata tramite i normali recettori delle lipoproteine ma

tramite dei recettori “scavenger” come le lipoproteine ossidate quindi c’è una maggiore

captazione di colesterolo. Per cui le persone che hanno la lipoproteina A elevata, in

genere sono delle situazioni genetiche particolari, hanno un rischio cardiovascolare

elevato. Naturalmente mettendoci la proteina C c’è un effetto di rischio maggiore.

Markers dell’infiammazione nel soggetto con aterosclerosi

IL-6: stimola le proteine di fase acuta;

 I-CAM: adesione

 Proteina sierica A dell’amiloide

 Proteina C reattiva



Quindi l’infiammazione concorre al processo dell’aterosclerosi.

La placca ateromatosa che si forma estrude all’esterno e ciò fa si che sia facile la formazioni di

un trombo perché non avrò solo l’espressione di fattori pro-trombotici ma anche alterazioni del

flusso (cambiamento del flusso laminare del vaso che facilita la formazione di trombi).Se tutta

la placca resta in questa situazione, c’è un leggero aumento della stessa e si formano micro-

trombi.

Dove arriva il processo grave di tutto questo?

Quando il macrofago presenta alle cellule T le lipoproteine ossidate che ha all’interno e si attiva

la via le TH1 che producono l’interferone, il quale da un’attivazione massima del macrofago,

quindi di nuovo proteine ossidate e oltre a far ciò determina l’instabilità della placca

aterosclerotica. Ciò è molto importante per le conseguenze perché il fatto che ci sia il

cappuccio che copre il tutto e che impedisce il contatto del sangue , ci protegge dan