1. genetica medica

Genetica medica

La genetica medica è stata per lunghissimo tempo relegata esclusivamente a quelle che sono definite “malattie” legate o a caratteri mendeliani (monogeniche) oppure ad anomalie del cariotipo, ed è stata inizialmente considerata una disciplina che si occupa di malattie rare, proprio per il fatto che le malattie mendeliane e le alterazioni del cariotipo hanno una bassa frequenza nella popolazione. In realtà questo è un modo di definire questa materia molto restrittivo e non più al passo con i tempi: la maggior parte delle malattie con cui si ha a che fare ha infatti una importante base genetica, e la categoria di malattie che sono di competenza della genetica medica sono, di fatto, multifattoriali.

Genetica classica e molecolare

La genetica medica è iniziata solitamente con la genetica classica, ovvero quando le tecnologie di cui si disponeva permettevano di fare un’analisi a livello macroscopico (vedere solo il fenotipo dei soggetti colpiti da malattie genetiche); la svolta è arrivata con la disponibilità di tecniche che hanno permesso di fare un passo in avanti rispetto a prima, e di lavorare a livello molecolare. La genetica medica ha avuto la sua determinante progressione proprio con la possibilità di non fare più solo genetica classica (che tutt’ora accompagna la genetica medica), ma fare anche la genetica molecolare.

Dopo questo importante passo avanti, in anni molto più recenti si è fatto un ulteriore progresso, trasferendo il tutto a livello di genomica: con la conclusione del grosso progetto definito “Progetto genoma” che ha consentito di sequenziare l’intero genoma umano, si è riusciti ad avere un ulteriore progresso e soprattutto un cambiamento di prospettiva con cui si osservano molte malattie. Per questo, oggi si parla di era post-genomica, cominciata con le conoscenze acquisite con il progetto genoma, e che adesso sta evolvendo cercando di usare le informazioni derivate dalla mappatura del genoma umano.

Sviluppi storici della genetica

La genetica classica comincia classicamente con le osservazioni di Mendel (fine 1800), leggi fondamentali su cui si basano i criteri dell’ereditarietà dei caratteri normali e di quelli patologici tipici delle malattie non a caso dette mendeliane, quindi riconducibili all’alterazione di un unico allele. Subito dopo, un'altra pietra miliare della genetica classica è stata la teoria cromosomica dell’ereditarietà, ovvero non sono più pensare a dei caratteri (gli attuali geni) che influenzavano il fenotipo, quindi il modo con cui apparivano questi caratteri, ma anche un’entità, il cromosoma, in cui questi caratteri erano specificamente localizzati; è chiaro che pensare oggi a questi concetti sembra banale.

Genetica molecolare e scoperte chiave

La genetica molecolare nasce invece circa un secolo dopo Mendel (circa 1944), quando si identificò la molecola di DNA: il carattere si manifesta in un certo modo nelle generazioni, è localizzato in un’entità definita cromosoma, e solo circa 30 anni dopo si capì che questa è l’entità depositaria di tutti i caratteri; nel 1953 si scoprì invece la struttura del DNA (doppia elica) e la sua conformazione geometrica, punto cruciale per lo sviluppo delle ulteriori tappe della genetica molecolare, che sono passate per tante importanti scoperte, tra le quali la tecnologia del DNA ricombinante è stata fondamentale per molti aspetti della genetica medica.

Tale tecnologia ha avuto importanti ricadute pratiche anche nell’applicazione: i farmaci generati dopo l’inizio dell’era del DNA ricombinante sono molteplici (es. insulina). Altra importante scoperta che ha dato impulso alla genetica medica è stata la PCR, scoperta a metà degli anni ’80, che ha dato uno strumento di inestimabile valore per le applicazioni in tutti i campi della genetica, nonché della genetica medica.

Progetto Genoma Umano

In anni più recenti, la capacità di sequenziare il DNA è stata la scintilla che ha fatto sì che diversi governi investissero nel sequenziamento dell’intero genoma: il “Progetto Genoma Umano” non sarebbe stato possibile se non ci fossero stati gli strumenti per sequenziare il DNA appunto; fino a quel momento, infatti, erano stati sequenziali solo frammenti del genoma, sui quali si erano fatte solo delle ipotesi su come potesse essere fatto l’intero genoma, e quanti geni potesse contenere ecc.: tali ipotesi sono state smentite grazie al progetto genoma.

In tutti questi anni la genetica, partita dalle osservazioni di Mendel, si è espansa a dismisura in una serie di ambiti che non erano propriamente di pertinenza della genetica, ma che è comunque entrata in una serie di discipline diverse: dall’ambiente, all’agronomia, alla storia dell’evoluzione ecc. Ciò che a noi interessa sono le applicazioni della genetica nell’ambito della diagnosi e cura delle malattie, nella genetica forense e nella medicina personalizzata.

Farmacogenetica e farmacogenomica

Uno degli sviluppi più recenti delle conoscenze che derivano dal progetto genoma è il cambiamento nel modo di pensare i farmaci e la terapia, sulla base delle differenze genetiche dei soggetti, ambito di studio che costituisce la farmacogenetica e la farmacogenomica. Molto vicino alla genetica medica è la produzione di nuovi farmaci attraverso l’ingegneria genetica.

Applicazioni e test genetici

Nella genetica medica ci sono diverse cose a cui dedicare l’attenzione: in campo medico, infatti, la genetica si occupa di diagnostica (test genetici che consentono di diagnosticare malattie e fare prevenzione), di medicina preventiva e forense, di farmacogenetica e farmacogenomica, di terapia genica (possibilità di adattare tutte le conoscenze della tecnologia del DNA ricombinante per curare malattie genetiche, cosa che fino a 10 anni fa era un obiettivo abbastanza sfuggente e difficile da raggiungere), e di medicina personalizzata.

Esistono diversi tipi di test genetici, che consentono di condurre vari tipi di analisi, che spaziano dai test diagnostici (test immediati e diffusi che servono per confermare/escludere o fare diagnosi di una determinata patologia su base genetica), ai test che servono per identificare i portatori di tratti potenzialmente patologici, o ancora test genetici fatti per analisi pre-impianto, o ancora test pre-sintomatici (nei tumori, identificazione di alterazioni genetiche che sono alla base dell’evoluzione neoplastica), test forensi (test per individuare l’identità dei soggetti o test di paternità ecc.), ed infine test a scopo di ricerca.

Obiettivi della genetica medica

Obiettivo importante dei test è quello di identificare geni malattia, ovvero riuscire ad associare le malattie “orfane” ad un gene che, una volta mutato, è la causa della malattia stessa. Le sfide più importanti da un punto di vista della ricaduta sociale è quella di migliorare le capacità diagnostiche ed identificare sia nuovi geni malattia, ma anche nuovi pathway molecolari che possono essere utili per lo sviluppo di nuove terapie; altro obiettivo è sicuramente quello di andare sempre più verso una terapia personalizzata, ovvero sagomata sulle caratteristiche di ogni singolo paziente, e non più come in passato una terapia basata solo sui sintomi della malattia stessa.

Nella genetica medica occorre collocare la molecola di DNA e la sua organizzazione in cromosomi, geni, genoma, all’interno non solo di un soggetto che ha le sue caratteristiche, ma anche all’interno di famiglie (importante per malattie monofattoriali e non solo) e popolazioni con caratteristiche genetiche precise, diverse da quelle di altre popolazioni.

I cromosomi si trovano in coppia, ed ogni membro della coppia si eredita dal padre e dalla madre: in condizioni normali abbiamo 46 cromosomi nelle cellule somatiche (23 di origine paterna e 23 di origine materna), ma ci possono essere condizioni patologiche in cui non necessariamente la coppia di cromosomi ha un’origine corretta; fanno eccezione a questo assetto cromosomico diploide i gameti, che infatti hanno 23 cromosomi. I cromosomi omologhi ospitano, su ogni locus, un gene preciso, e la posizione di ogni locus è identica su entrambi i cromosomi; quello che non è necessariamente identico è la...