1 Assorbimento e distribuzione

PARAMETRI CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO

Alcuni di questi fattori dipendono dalla molecola stessa e quindi dal farmaco, altri dalla fisiologia e

dall’anatomia del paziente a cui il farmaco viene somministrato.

Il I° fattore da cui dipende l’assorbimento di un farmaco è la via attraverso cui il farmaco

viene somministrato.

Le vie di somministrazione di un farmaco vengono suddivise in 2 tipologie:

• PARENTERALI: le più utilizzate sono la via endovenosa, via intramuscolo e la via

sottocutanea.

Via endovenosa= via di somministrazione per la quale è precluso il fenomeno di

assorbimento farmacologico in quanto il farmaco viene iniettato direttamente nel torrente

circolatorio, quindi il 100% del farmaco somministrato si definisce assorbito.

Dato che la biodisponibilità è la percentuale (…), questa via di somministrazione ha il 100%

di biodisponibilità.

Via intramuscolare e sottocutanea= l’assorbimento è rapido per le soluzioni acquose, lento

e prolungato per le preparazioni a lento rilascio. Queste due vie permettono un

assorbimento piuttosto rapido del farmaco.

Tra le vie parenterali, se ne annoverano altre: via intraperitoneale (il farmaco viene iniettato

nel peritoneo), la via intravescicale, intradermica, intracardiaca, intraarteriosa,

intraarticolare.

• ENTERALI:

Via orale= la > parte dei farmaci prevede questa via di automedicamento.

Dal punto di vista della biodisponibilità, è una via piuttosto variabile perché l’assorbimento

dei farmaci assunti per via orale dipende anche da fattori diversi oltre la via di

somministrazione stessa.

È una via in cui l’assorbimento dal punto di vista temporale è più lento (gli effetti compaiono

dopo almeno 45-60 min).

Via rettale= via usata quasi esclusivamente quando la via orale non è perseguibile (x es.

patologie a livello gastrico che non permettono la OS). È caratterizzata da un assorbimento

variabile e incompleto (ecco perché il dosaggio per questa via, rispetto a quello della via

orale, è molto maggiore).

Via sublinguale= assorbimento rapido e l’effetto compare dopo pochi minuti perché il

farmaco penetra attraverso le vene linguali e le vene ranine (sublinguali), vene superficiali.

Dopodiché arriva a vena giugulare vena succlavia vena cava superiore atrio

destro del cuore e da qui pompato in tutta la circolazione (x es. farmaci salvavita).

• VIA TOPICA: insieme di modalità di somministrazione dei farmaci il cui effetto preponderante

si ha nel sito di applicazione del farmaco (vero e proprio effetto topico), parte del farmaco

arriva poi nella circolazione sistemica (effetto sistemico), escluso per alcune vie.

Comprende:

Via inalatoria x es. aerosol: il farmaco viene assorbito a livello degli alveoli polmonari e da

qui distribuito nella circolazione sistemica

Via dermica: x es. creme, unguenti, gel, paste fine: effetto nel sito di applicazione

Via transdermica: x es. cerotti transdermici fine: passaggio del farmaco dal sito di

applicazione alla circolazione sistemica. Vantaggi via transdermica:

- Potere controllare la velocità con cui il farmaco viene rilasciato e arriva al torrente

circolatorio (dipende dal tipo di cerotto transdermico)

- Mantenimento di efficaci livelli plasmatici del farmaco per un periodo di 1-7 giorni

- Maggiore biodisponibilità

- Diminuzione degli effetti tossici del farmaco

- Possibilità di interrompere istantaneamente la terapia, se necessario

Mucosale x es. Spray mucosali

Nasale x es. Spray nasali

Oculare x es. Colliri

CONFRONTO TRA CURVE DI CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI UN FARMACO NEL

TEMPO A SECONDA DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE

2 concetti:

• La concentrazione plasmatica di un farmaco nell’unità di tempo dipende non solo dalla

velocità con cui il farmaco viene assorbito ma anche dalla velocità con cui il farmaco

viene biotrasformato ed eliminato dall’organismo.

Se un farmaco è assorbito troppo lentamente, la curva non raggiungerà il picco massimo di

concentrazione plasmatica all’interno della finestra terapeutica perché, essendo l’assorbimento

molto lento, il farmaco passa lentamente nel torrente circolatorio ed una certa quantità viene

già eliminata prima che la quantità di farmaco rimanente venga assorbita.

Dunque, perché ci sia un picco di concentrazione plasmatica sufficientemente elevato perché

stia nella finestra terapeutica, occorre avere un assorbimento rapido o un’eliminazione

lenta.

• Il tempo necessario affinché venga raggiunto il picco di concentrazione plasmatica è

dipendente dal processo di assorbimento: tanto più l’assorbimento è rapido, tanto minore è

il tempo che il farmaco impiega per raggiungere il suo picco massimo di concentrazione

plasmatica.

Confronto tra curve di concentrazione plasmatica di 3 vie endovenosa, intramuscolare e orale:

- Via endovenosa: l’assorbimento è istantaneo (perché immettiamo tutto il farmaco nel

torrente circolatorio), il picco massimo è al tempo zero, segue poi la fase di eliminazione

- Via intramuscolare VS via orale: la prima avendo un assorbimento più rapido rispetto alla

via orale, raggiunge il picco plasmatico in tempi più precoci a parità di dosaggio

somministrato.

3 VARIABILI NELL’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO ASSUNTO PER VIA ORALE

(caratteristiche che rendono la via orale diversa da tutte le altre vie):

(Variabile = in uno stesso individuo o in individui diversi, a parità di stesso principio attivo e della

stessa dose somministrata, si può avere una curva di concentrazione plasmatica che testimonia

l’assorbimento del farmaco, diversa).

1) L’interazione con il cibo.

- In generale i farmaci somministrati per via orale dovrebbero essere assunti sempre lontano

dai pasti per evitare la variabilità nell’assorbimento legata all’interazione con il cibo e ciò

comporta un assorbimento più rapido e completo.

- Molti farmaci assunti per via orale possono dare fenomeni irritativi alle mucose gastro-

intestinali, pertanto in questo caso si predilige l’assunzione in concomitanza al pasto (quindi

da un lato non si preclude la variabilità nell’assorbimento legata all’interazione con il cibo

ma dall’altro lato si preferisce evitare gli effetti dannosi alle mucose gastro-intestinali). X es.

Antinfiammatori non steroidei

- Alcuni farmaci possono interagire con componenti del cibo e ciò può modificare

notevolmente l’assorbimento del farmaco a tal punto da vanificare l’effetto terapeutico.

X es. Tetracicline (antibiotici): si legano al calcio contenuto nel latte o nei formaggi e questo

impedisce il loro assorbimento.

2) Effetto di primo passaggio epatico: molti farmaci assunti per via orale sono assorbiti

(=raggiungeranno il torrente circolatorio) a livello intestinale (intestino tenue) e subito trasportati

attraverso il sistema portale al fegato e poi immessi nella circolazione sistemica.

Poiché il fegato è la sede degli enzimi biotrasformativi dei farmaci, il farmaco viene in parte

biotrasformato (inattivazione metabolica) ancora prima di essere immesso nella

circolazione sistemica e quindi di raggiungere il suo bersaglio molecolare. Per questo

motivo i dosaggi di farmaci somministrati per via orale sono > rispetto a quelli di altre vie

perché parte del farmaco viene già inattivato.

In caso di alterazioni nella funzionalità epatica, la quantità di farmaco immodificato nella

 circolazione sistemica aumenta, il picco di concentrazione plasmatica si innalza e sfora

nella finestra di tossicità.

Sono state identificate nella popolazioni varianti polimorfiche a carico di geni che

 codificano per gli enzimi epatici deputati alla biotrasformazione dei farmaci: esistono

individui geneticamente meno capaci di biotrasformare i farmaci o di ultrametabolizzarli.

L’effetto di primo passaggio epatico viene alle volte sfruttato dal punto di vista

 farmacologico: l’assorbimento dei farmaci per via orale è regolato oltre che dalla via di

somministrazione da altri fattori tra cui caratteristiche chimico-fisiche di qualche

principio attivo che lo rendono incapace di essere assorbito come tale attraverso la via

di somministrazione orale.

Spesso perciò si utilizzano pro-farmaci ossia molecole prive di efficacia terapeutica ma

che hanno una migliore capacità di essere assorbite dopo SO e che possono essere

successivamente convertite attraverso il primo passaggio epatico nel composto attivo

(bioattivati) e poi raggiungere la circolazione sistemica.

3) Sulla membrana delle cellule dell’epitelio intestinale è espressa la glicoproteina P o PGP:

pompa di efflusso ATP-dipendente. Presenta sul lato intracellulare 2 siti di legame e di idrolisi

dell’ATP che fornisce energia sufficiente per cui questa proteina sia in grado di estrudere

numerose molecole dal lato intracellulare verso il lato extracellulare. È una proteina aspecifica

ciò significa che sono substrati di questa pompa numerose molecole anche di diversa struttura

chimica.

Dal punto di vista fisiologico la presenza della glicoproteina P a livello intestinale è importante

perché ha un effetto protettivo e di regolazione di ciò che viene assorbito.

Questo vale anche per i farmaci: se un farmaco è substrato della glicoproteina P e viene

somministrato per via orale, il farmaco arriva all’intestino, passa le membrane delle cellule

dell’epitelio intestinale ma la glicoproteina P lo estrude nel lume intestinale.

Conseguenze farmacocinetiche: dal punto di vista dell’assorbimento, il farmaco tende ad avere

un assorbimento rallentato (assorbimento contrastato dall’estrusione del farmaco da parte

della glicoproteina P).

Cosa succede se assumiamo 2 farmaci alle posologie corrette ma che sono entrambi

substrato della glicoproteina P?

- Interazione tra farmaci ed effetti tossici indesiderati: fenomeno di competizione tra i

due farmaci a livello della glicoproteina-P: normalmente il farmaco più affine continuerà ad

essere estruso all’incirca come se l’altro farmaco non fosse presente; il farmaco meno

affine sarà assorbito molto più rapidamente perché non sarà più soggetto all’estrusione da

parte della glicoproteina-P, ci sarà un aumento significativo del picco di concentrazione

plasmatica che potrebbe sfociare nella finestra di tossicità.

- Aspetto genetico: il gene MDR1 (multi-drug-resistance) codifica per la glicoproteina-P

(questo gene venne chiamato così perché la glicoproteina-P venne identificata per la prima

volta in cellule tumorali umane particolarmente resistenti alla chemioterapia