1 Assorbimento e distribuzione

FARMACOCINETICA

Branca della farmacologia che studia il viaggio di un farmaco nell’organismo umano, in particolare

studia tutte quelle caratteristiche importanti affinché il farmaco arrivi al suo bersaglio molecolare.

La farmacocinetica, dal punto di vista concettuale, può essere distinta in tre fasi (ADME):

1) Assorbimento= fase che regola il passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al

torrente circolatorio. X es. se un farmaco viene somministrato per via endovenosa, viene

immesso direttamente nel torrente circolatorio; viene quindi bypassato il processo di

assorbimento

2) Distribuzione= fase che regola il passaggio del farmaco dal torrente circolatorio verso tutti gli

organi e tessuti dell’organismo; in questa fase quindi il farmaco raggiunge il suo bersaglio

molecolare e deve raggiungerlo attraverso una concentrazione sufficiente perché il legame con

il suo bersaglio molecolare possa evocare una risposta biologica e quindi terapeutica nel

paziente

3) Metabolismo ed Eliminazione= durante la fase di distribuzione, il farmaco raggiunge anche

l’organo deputato alla sua biotrasformazione, ossia il fegato: qui si trovano numerosi enzimi

deputati a biotrasformare sostanze xenobiotiche (esogene), inclusi i farmaci.

La biotrasformazione epatica ha lo scopo di inattivare il farmaco e di renderlo chimicamente più

adatto ad essere eliminato attraverso le vie di escrezione principali dell’organismo (bile e

urina).

La biotrasformazione epatica può portare alla formazione di metaboliti a partire dal farmaco, che

perdono le proprietà farmacologiche del composto parentale (principio attivo) ma acquisiscono un’azione

tossica. Spesso, gli effetti collaterali di un farmaco non sono dovuti al farmaco in quanto tale ma ai

metaboliti che da lui derivano per mezzo della biotrasformazione (un farmaco non è mai privo di

tossicità, esistono farmaci la cui posologia (dose somministrata per un certo tempo ad un determinato

intervallo temporale) è studiata per avere un corretto equilibrio tra l’effetto terapeutico e gli effetti

indesiderati).

Queste tre fasi non sono compartimenti stagni: spesso accade che un farmaco, mentre ancora è in

corso il suo processo di assorbimento, è già in parte distribuito e biotrasformato dal fegato.

Il parametro numerico farmacologico associato all’assorbimento di un farmaco è la

biodisponibilità (assorbimento buono/non buono).

Biodisponibilità= quantità di farmaco che raggiunge il torrente circolatorio in forma immodificata.

Più è elevata, maggiore sarà la quantità di farmaco che raggiungerà il torrente circolatorio in forma

immodificata.

Per ogni farmaco c’è un valore di biodisponibilità a seconda della via di somministrazione

(biodisponibilità orale, intradermica, intramuscolare etc…).

La biodisponibilità si dà in termini percentuali perché viene sempre riferita alla biodisponibilità dopo

somministrazione endovenosa (la somministrazione endovenosa prevede che tutta la dose di

farmaco entri immodificata nel circolo sanguigno, bypassando l’assorbimento, quindi la

biodisponibilità di un farmaco dopo somministrazione endovenosa è totale, 100%).

Non è possibile misurare la quantità di farmaco che ha raggiunto il tessuto bersaglio (x es. cervello), l’unico parametro

che si può misurare è la concentrazione plasmatica del farmaco, i restanti parametri li si deduce a partire da essa.

Il parametro numerico farmacologico associato alla distribuzione è il volume di distribuzione

apparente; “apparente” perché è impossibile misurare la quantità di farmaco che ha raggiunto i

diversi organi ed è dedotto dalla concentrazione plasmatica del farmaco.

Volume di distribuzione= quantità di farmaco che, non essendo più ritrovata nel torrente

circolatorio, presumibilmente si sarà distribuita nei liquidi extra-plasmatici (liquidi interstiziali prima

ed intracellulari poi).

Il parametro numerico farmacologico associato al metabolismo del farmaco è la stabilità

metabolica; facilmente deducibile medianti studi in vitro (biopsia epatica umana conterrà tutti gli enzimi

biotrasformativi e in vitro mettendo a contatto il farmaco con questo preparato, potrò determinare tutti i metaboliti che si

o

formano e in quanto tempo si formano e dedurre quindi la stabilità metabolica del mio farmaco in maniera precisa)

mediante studi in vivo (analisi urine e feci).

Il parametro numerico farmacologico associato all’escrezione del farmaco è la clearance

d’organo (renale e biliare cioè epatica);

Clearance d’organo= tasso di eliminazione del farmaco biotrasformato attraverso il rene o il fegato.

CURVA DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI UN FARMACO NEL TEMPO (I° dogma

della farmacologia) - SLIDE

È la curva che mette in relazione la concentrazione nel plasma del farmaco con il tempo, quindi è

una curva che si può allestire attraverso prelievi ematici successivi nel paziente (somministro il

farmaco per una data via di somministrazione e a intervalli di un’ora per 24h prelevo il sangue e passo alla

determinazione della concentrazione del farmaco nel plasma).

La curva di concentrazione plasmatica di un farmaco somministrato per via endovenosa rappresenta

un’eccezione perché al tempo 0 (tempo di somministrazione del farmaco) la curva partirà da un certo valore

che sarà rappresentativo della concentrazione massima del farmaco C (ho messo in circolo tutta la dose

max

di farmaco); mentre per qualsiasi altra via di somministrazione la concentrazione del farmaco nel plasma al

tempo 0 è 0.

Da questa curva è possibile attingere informazioni riguardo la farmacocinetica e l’effetto di un farmaco.

È una curva che cresce, arriva ad un picco e lentamente decresce.

Questa curva può essere immaginata come rappresentativa di tutte le fasi della

farmacocinetica: ci sarà una 1^ fase in cui la concentrazione plasmatica si alza perché sarà il

momento in cui l’assorbimento prevale sulle altre fasi della farmacocinetica (curva che cresce), poi

arriveremo ad un picco di concentrazione plasmatica che rappresenta il momento in cui le diverse

fasi della farmacocinetica sono in equilibrio (picco): il farmaco è ancora assorbito ma viene già

distribuito, biotrasformato ed eliminato, segue poi la fase di discesa in cui prevalgono la fase

distributiva e la fase di eliminazione (curva che decresce).

Da questa curva possiamo ricavare i seguenti parametri:

• C = massima concentrazione plasmatica del farmaco. (µg/ml)

max

Affinchè ci sia un effetto terapeutico, è necessario che la C stia al di sopra della minima

max

concentrazione attiva (CMA) e al di sotto della minima concentrazione tossica (CMT).

CMA= minima concentrazione plasmatica perché si abbia l’effetto farmacologico.

CMT= minima concentrazione plasmatica tossica.

La distanza tra CMA e CMT si chiama finestra terapeutica o range terapeutico.

- La posologia di un farmaco è studiata in modo che la C stia all’interno della finestra

max

terapeutica e ciò garantisce nel paziente l’effetto farmacologico e la minima tossicità

(effetti collaterali).

- Se non si rispetta l’intervallo di somministrazione di un farmaco, si ha che la C va oltre la

max

CMT in quanto la concentrazione plasmatica del farmaco non parte da zero (c’è ancora una

concentrazione plasmatica del farmaco che deriva dalla somministrazione precedente del

farmaco).

- La distanza tra le dosi di antibiotico è fatta, invece, facendo in modo che la dose successiva sia

assunta prima che la concentrazione plasmatica della dose precedente sia scesa al di sotto

della CMA al fine di inibire la proliferazione batterica.

• T di insorgenza dell’effetto terapeutico o di latenza= tempo che intercorre tra il

momento della somministrazione del farmaco e il momento in cui la concentrazione

plasmatica del farmaco supera la CMA.

Può essere molto diverso per i diversi farmaci e per le diverse vie di somministrazione

perché dipende essenzialmente dalla fase di assorbimento: se un farmaco ha un

processo di assorbimento lento, sarà più lungo il tempo di insorgenza dell’effetto

terapeutico.

• Durata dell’effetto farmacologico= tempo in cui la concentrazione plasmatica rimane al

di sopra della CMA. Dipende fortemente da tutte le fasi della farmacocinetica.

Alle volte, la biotrasformazione del principio attivo non porta alla modificazione del farmacoforo

(porzione della molecola deputata al legame del bersaglio molecolare e quindi responsabile della

sua azione farmacologica) e quindi si possono formare dei metaboliti che mantengono la capacità di

legare il bersaglio molecolare esattamente come la molecola parentale, si dice che sono metaboliti

ancora dotati dell’attività farmacologica del composto di partenza.

Il risultato è l’aumento della durata dell’effetto farmacologico.

Se in un paziente osserviamo un effetto terapeutico anche quando la concentrazione plasmatica del

farmaco è al di sotto della CMA, significa che molto probabilmente si son formati metaboliti che

mantengono la capacità di legare il bersaglio molecolare esattamente come la molecola parentale.

• T1/2 o emivita plasmatica di un farmaco= tempo necessario perché la concentrazione

massima del farmaco nel plasma si dimezzi.

Questo tempo, che quindi identifica la parte più a destra della curva di concentrazione

plasmatica, è maggiormente indicativo del processo di eliminazione del farmaco.

L’emivita dice solo quanto tempo un farmaco permane nell’organismo.

Farmaci che hanno una lunga emivita, rimarranno più a lungo nell’organismo (non per

forza al di sopra della CMA e quindi inattivi).

CURVA DOSE-RISPOSTA / DOSE-EFFETTO (II dogma della farmacologia) – SLIDE

Questa curva mette in relazione la risposta terapeutica (in termini percentuali) con il logaritmo della

dose di farmaco.

È rappresentativa dell’evento farmacodinamico cioè dell’interazione del farmaco con il suo

bersaglio molecolare.

Questa curva ha un andamento sigmoidale.

Un buon farmaco è un farmaco che ha un meccanismo di azione specifico cioè deve la sua attività

terapeutica all’interazione selettiva e specifica con un bersaglio molecolare.

Dal punto di vista farmacodinamico che questo sia corretto si verifica attraverso la determinazione della

dipendenza dell’effetto con il dosaggio.

Un farmaco la cui somministrazione di dosi crescenti non evoca un effetto terapeutico direttamente

proporzione significa che è un farmaco che non agisce attraverso l’interazione con un bersaglio molecolare

bensì che agisce con un meccanismo aspecifico (x es. lassativi).

Questa curva ci dà un’idea della dose di farmaco in grado di evocare un effetto terapeutico.

In genere la posologia è estrapolata dalla porzione rettilinea della curva ed è la dose che dà tra il

20 e l’80% dell’effetto terapeutico.

Il parametro più importante che si ricava da questa curva è l’ED = dose di farmaco in grado di

50

evocare il 50% dell’effetto massimo possibile. L’ED è indice della potenza con cui un

50

farmaco lega il suo bersaglio molecolare: più bassa è l’ED , più alta è la potenza del farmaco

50

perché è necessaria una dose inferiore per avere il 50% dell’effetto massimo possibile. + aggiungi

potenza ed efficacia del paragrafo di farmacodinamica

BERSAGLI MOLECOLARI DELLE ATTUALI TERAPIE FARMACOLOGICHE

- 50% circa= Recettori di membrana e recettori nucleari

- 28%= Enzimi

- 5%= Canali ionici voltaggio dipendenti

- 2%= DNA (farmaci antitumorali)

Il fatto che la stragrande maggioranza dei farmaci abbia come bersaglio molecolare un recettore

(qualsiasi macromolecola endogena in grado, una volta attivata dall’interazione specifica con un

ligando, di dare origine ad uno o più pathways intracellulari da cui poi originerà la risposta

farmacologica), è perché i recettori, da un punto di vista funzionale, sono le macromolecole

endogene che più si prestano ad un effetto modulante indotto dai loro ligandi.

Possiamo distinguere 4 famiglie di recettori:

- Recettori canale attivati da ligando

- Recettori metabotropici (recettori accoppiati a G proteine)

- Recettori tirosin-chinasici

- Recettori intracellulari e nucleari

Il fatto che un farmaco abbia come bersaglio molecolare un recettore già conferisce a quelle che

saranno le proprietà farmaco-dinamiche e terapeutiche di questo farmaco alcune

caratteristiche importanti X es. a livello temporale: farmaci che agiscono legando un recettore

canale sono in genere farmaci che hanno un effetto terapeutico che insorge piuttosto rapidamente (il legame

del farmaco al recettore canale determina l’apertura del canale, il prolungamento del tempo di apertura del

canale a cui consegue come effetto biologico la modulazione della conduttanza –tutti e tre eventi immediati-

e quindi si può avere una risposta biologica, che si traduce nel paziente in una risposta terapeutica,

temporalmente piuttosto rapida.

Diverso è il discorso per i farmaci che x es. si legano a recettori intracellulari: questi farmaci, al contrario,

hanno un effetto terapeutico che insorge piuttosto lentamente (i recettori intracellulari sono normalmente

presenti all’interno del citoplasma in forma inattiva generalmente legati a proteine inibitorie; il legame con il

farmaco ne determina l’attivazione quindi il cambiamento conformazionale che ne permette il distacco della

proteina inibitrice, il recettore generalmente deve anche dimerizzare, traslocare nel nucleo e legarsi alle

sequenze responsive di DNA e deve attivare la trascrizione genica. Le proteine prodotte saranno poi

responsabili dell’effetto biologico e quindi terapeutico del farmaco).

La stragrande maggioranza dei farmaci che ha come bersaglio un recettore (50%), agisce

attraverso il legame con un recettore accoppiato a una G-proteina perché sono gli unici recettori

che amplificano il segnale: da un unico evento ossia il legame del farmaco con il recettore

metabotropico, si avrà l’amplificazione intracellulare del segnale (quindi più secondi e terzi messaggeri

.

attivati)

Dunque bastando pochi eventi di attivazione del recettore per dare origine a una risposta biologica

e quindi terapeutica nel paziente.

Per questo motivo, in genere i farmaci che agiscono attraverso il legame con recettori

metabotropici vengono somministrati a dosaggi bassi e questo nella pratica clinica è molto

importante perché ridurre il dosaggio vuol dire permettere di avere nel paziente una molecola

esogena in una bassa quantità e quindi generalmente di avere dei bassi effetti collaterali.

MECCANISMO D’AZIONE DI UN FARMACO

• Meccanismo d’azione aspecifico x es. Diuretici osmotici, disinfettanti, antiacidi, lassativi questi

farmaci devono il loro effetto terapeutico a loro proprietà chimico-fisiche. Sono pochi farmaci che

appartengono a questa classe

• Meccanismo d’azione semi-specifico: gli unici farmaci dotati di questo meccanismo d’azione

sono gli anestetici generali: il loro effetto terapeutico è dovuto sia ad un meccanismo d’azione

specifico cioè attraverso l’interazione con un bersaglio selettivo (recettore canale GABAergico) sia

ad un meccanismo d’azione specifico cioè ascrivibile a loro proprietà chimico-fisiche

(altamente lipofili e dunque spesso rimangono intrappolati all’interno delle membrane neuronali

alterandone le proprietà)

• Meccanismo d’azione specifico: farmaci che hanno come bersaglio proteine