1 Assorbimento e distribuzione

Farmacocinetica

Branca della farmacologia che studia il viaggio di un farmaco nell’organismo umano, in particolare studia tutte quelle caratteristiche importanti affinché il farmaco arrivi al suo bersaglio molecolare.

La farmacocinetica, dal punto di vista concettuale, può essere distinta in tre fasi (ADME):

• Assorbimento = fase che regola il passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al torrente circolatorio. Per esempio, se un farmaco viene somministrato per via endovenosa, viene immesso direttamente nel torrente circolatorio; viene quindi bypassato il processo di assorbimento.
• Distribuzione = fase che regola il passaggio del farmaco dal torrente circolatorio verso tutti gli organi e tessuti dell’organismo; in questa fase quindi il farmaco raggiunge il suo bersaglio molecolare e deve raggiungerlo attraverso una concentrazione sufficiente perché il legame con il suo bersaglio molecolare possa evocare una risposta biologica e quindi terapeutica nel paziente.
• Metabolismo ed eliminazione = durante la fase di distribuzione, il farmaco raggiunge anche l’organo deputato alla sua biotrasformazione, ossia il fegato: qui si trovano numerosi enzimi deputati a biotrasformare sostanze xenobiotiche (esogene), inclusi i farmaci.

La biotrasformazione epatica ha lo scopo di inattivare il farmaco e di renderlo chimicamente più adatto ad essere eliminato attraverso le vie di escrezione principali dell’organismo (bile e urina).

La biotrasformazione epatica può portare alla formazione di metaboliti a partire dal farmaco, che perdono le proprietà farmacologiche del composto parentale (principio attivo) ma acquisiscono un’azione tossica. Spesso, gli effetti collaterali di un farmaco non sono dovuti al farmaco in quanto tale ma ai metaboliti che da lui derivano per mezzo della biotrasformazione (un farmaco non è mai privo di tossicità, esistono farmaci la cui posologia, dose somministrata per un certo tempo ad un determinato intervallo temporale, è studiata per avere un corretto equilibrio tra l’effetto terapeutico e gli effetti indesiderati).

Queste tre fasi non sono compartimenti stagni: spesso accade che un farmaco, mentre ancora è in corso il suo processo di assorbimento, è già in parte distribuito e biotrasformato dal fegato.

Il parametro numerico farmacologico associato all’assorbimento di un farmaco è la biodisponibilità (assorbimento buono/non buono).

Biodisponibilità = quantità di farmaco che raggiunge il torrente circolatorio in forma immodificata. Più è elevata, maggiore sarà la quantità di farmaco che raggiungerà il torrente circolatorio in forma immodificata.

Per ogni farmaco c’è un valore di biodisponibilità a seconda della via di somministrazione (biodisponibilità orale, intradermica, intramuscolare ecc.).

La biodisponibilità si dà in termini percentuali perché viene sempre riferita alla biodisponibilità dopo somministrazione endovenosa (la somministrazione endovenosa prevede che tutta la dose di farmaco entri immodificata nel circolo sanguigno, bypassando l’assorbimento, quindi la biodisponibilità di un farmaco dopo somministrazione endovenosa è totale, 100%).

Non è possibile misurare la quantità di farmaco che ha raggiunto il tessuto bersaglio, per esempio cervello; l’unico parametro che si può misurare è la concentrazione plasmatica del farmaco, i restanti parametri li si deduce a partire da essa.

Il parametro numerico farmacologico associato alla distribuzione è il volume di distribuzione apparente; “apparente” perché è impossibile misurare la quantità di farmaco che ha raggiunto i diversi organi ed è dedotto dalla concentrazione plasmatica del farmaco.

Volume di distribuzione = quantità di farmaco che, non essendo più ritrovata nel torrente circolatorio, presumibilmente si sarà distribuita nei liquidi extra-plasmatici (liquidi interstiziali prima ed intracellulari poi).

Il parametro numerico farmacologico associato al metabolismo del farmaco è la stabilità metabolica; facilmente deducibile mediante studi in vitro (biopsia epatica umana conterrà tutti gli enzimi biotrasformativi e in vitro, mettendo a contatto il farmaco con questo preparato, potrò determinare tutti i metaboliti che si formano e in quanto tempo si formano e dedurre quindi la stabilità metabolica del mio farmaco in maniera precisa) mediante studi in vivo (analisi urine e feci).

Il parametro numerico farmacologico associato all’escrezione del farmaco è la clearance d’organo (renale e biliare, cioè epatica).

Clearance d’organo = tasso di eliminazione del farmaco biotrasformato attraverso il rene o il fegato.

Curva della concentrazione plasmatica di un farmaco nel tempo (I dogma della farmacologia) - Slide

È la curva che mette in relazione la concentrazione nel plasma del farmaco con il tempo, quindi è una curva che si può allestire attraverso prelievi ematici successivi nel paziente (somministro il farmaco per una data via di somministrazione e a intervalli di un’ora per 24 h prelevo il sangue e passo alla determinazione della concentrazione del farmaco nel plasma).

La curva di concentrazione plasmatica di un farmaco somministrato per via endovenosa rappresenta un’eccezione perché al tempo 0, tempo di somministrazione del farmaco, la curva partirà da un certo valore che sarà rappresentativo della concentrazione massima del farmaco C_max (ho messo in circolo tutta la dose di farmaco); mentre per qualsiasi altra via di somministrazione la concentrazione del farmaco nel plasma al tempo 0 è 0.

Da questa curva è possibile attingere informazioni riguardo la farmacocinetica e l’effetto di un farmaco. È una curva che cresce, arriva ad un picco e lentamente decresce.

Questa curva può essere immaginata come rappresentativa di tutte le fasi della farmacocinetica: ci sarà una prima fase in cui la concentrazione plasmatica si alza perché sarà il momento in cui l’assorbimento prevale sulle altre fasi della farmacocinetica (curva che cresce), poi arriveremo ad un picco di concentrazione plasmatica che rappresenta il momento in cui le diverse fasi della farmacocinetica sono in equilibrio (picco): il farmaco è ancora assorbito ma viene già distribuito, biotrasformato ed eliminato, segue poi la fase di discesa in cui prevalgono la fase distributiva e la fase di eliminazione (curva che decresce).

Da questa curva possiamo ricavare i seguenti parametri:

• C_max = massima concentrazione plasmatica del farmaco. (µg/ml)

Affinché ci sia un effetto terapeutico, è necessario che la C_max stia al di sopra della minima concentrazione attiva (CMA) e al di sotto della minima concentrazione tossica (CMT).

CMA = minima concentrazione plasmatica perché si abbia l’effetto farmacologico.

CMT = minima concentrazione plasmatica tossica.

La distanza tra CMA e CMT si chiama finestra terapeutica o range terapeutico.

• La posologia di un farmaco è studiata in modo che la C_max stia all’interno della finestra terapeutica e ciò garantisce nel paziente l’effetto farmacologico e la minima tossicità (effetti collaterali).
• Se non si rispetta l’intervallo di somministrazione di un farmaco, si ha che la C_max va oltre la CMT in quanto la concentrazione plasmatica del farmaco non parte da zero (c’è ancora una concentrazione plasmatica del farmaco che deriva dalla somministrazione precedente del farmaco).
• La distanza tra le dosi di antibiotico è fatta, invece, facendo in modo che la dose successiva sia assunta prima che la concentrazione plasmatica della dose precedente sia scesa al di sotto della CMA al fine di inibire la proliferazione batterica.
• T di insorgenza dell’effetto terapeutico o di latenza = tempo che intercorre tra il momento della somministrazione del farmaco e il momento in cui la concentrazione plasmatica del farmaco supera la CMA.

Può essere molto diverso per i diversi farmaci e per le diverse vie di somministrazione perché dipende essenzialmente dalla fase di assorbimento: se un farmaco ha un processo di assorbimento lento, sarà più lungo il tempo di insorgenza dell’effetto terapeutico.

• Durata dell’effetto farmacologico = tempo in cui la concentrazione plasmatica rimane al di sopra della CMA. Dipende fortemente da tutte le fasi della farmacocinetica.

Alle volte, la biotrasformazione del principio attivo non porta alla modificazione del farmacoforo (porzione della molecola deputata al legame del bersaglio molecolare e quindi responsabile della sua azione farmacologica) e quindi si possono formare dei metaboliti che mantengono la capacità di legare il bersaglio molecolare esattamente come la molecola parentale, si dice che sono metaboliti ancora dotati dell’attività farmacologica del composto di partenza.

Il risultato è l’aumento della durata dell’effetto farmacologico.

Se in un paziente osserviamo un effetto terapeutico anche quando la concentrazione plasmatica del farmaco è al di sotto della CMA, significa che molto probabilmente si sono formati metaboliti che mantengono la capacità di legare il bersaglio molecolare esattamente come la molecola parentale.

• T_1/2 o emivita plasmatica di un farmaco = tempo necessario perché la concentrazione massima del farmaco nel plasma si dimezzi.

Questo tempo, che quindi identifica la parte più a destra della curva di concentrazione plasmatica, è maggiormente indicativo del processo di eliminazione del farmaco.

L’emivita dice solo quanto tempo un farmaco permane nell’organismo.

Farmaci che hanno una lunga emivita rimarranno più a lungo nell’organismo (non per forza al di sopra della CMA e quindi inattivi).

Curva dose-risposta / dose-effetto (II dogma della farmacologia) – Slide

Questa curva mette in relazione la risposta terapeutica (in termini percentuali) con il logaritmo della dose di farmaco.

È rappresentativa dell’evento farmacodinamico, cioè dell’interazione del farmaco con il suo bersaglio molecolare.

Questa curva ha un andamento sigmoidale.

Un buon farmaco è un farmaco che ha un meccanismo di azione specifico, cioè deve la sua attività terapeutica all’interazione selettiva e specifica con un bersaglio molecolare.

Dal punto di vista farmacodinamico, che questo sia corretto si verifica attraverso la determinazione della dipendenza dell’effetto con il dosaggio.

Un farmaco la cui somministrazione di dosi crescenti non evoca un effetto terapeutico direttamente proporzionato significa che è un farmaco che non agisce attraverso l’interazione con un bersaglio molecolare, bensì che agisce con un meccanismo aspecifico (per esempio lassativi).

Questa curva ci dà un’idea della dose di farmaco in grado di evocare un effetto terapeutico.

In genere la posologia è estrapolata dalla porzione rettilinea della curva ed è la dose che dà tra il 20 e l’80% dell’effetto terapeutico.

Il parametro più importante che si ricava da questa curva è l’ED₅₀ = dose di farmaco in grado di evocare il 50% dell’effetto massimo possibile. L’ED₅₀ è indice della potenza del farmaco con cui un farmaco lega il suo bersaglio molecolare: più bassa è l’ED₅₀, più alta è la potenza del farmaco perché è necessaria una dose inferiore per avere il 50% dell’effetto massimo possibile. Aggiungi potenza ed efficacia del paragrafo di farmacodinamica.

Bersagli molecolari delle attuali terapie farmacologiche

• 50% circa = Recettori di membrana e recettori nucleari
• 28% = Enzimi
• 5% = Canali ionici voltaggio dipendenti
• 2% = DNA (farmaci antitumorali)

Il fatto che la stragrande maggioranza dei farmaci abbia come bersaglio molecolare un recettore (qualsiasi macromolecola endogena in grado, una volta attivata dall’interazione specifica con un ligando, di dare origine ad uno o più pathways intracellulari da cui poi originerà la risposta farmacologica), è perché i recettori, da un punto di vista funzionale, sono le macromolecole endogene che più si prestano ad un effetto modulante indotto dai loro ligandi.

Possiamo distinguere 4 famiglie di recettori:

• Recettori canale attivati da ligando
• Recettori metabotropici (recettori accoppiati a G proteine)
• Recettori tirosin-chinasici
• Recettori intracellulari e nucleari

Il fatto che un farmaco abbia come bersaglio molecolare un recettore già conferisce a quelle che saranno le proprietà farmacodinamiche e terapeutiche di questo farmaco alcune caratteristiche importanti. Per esempio, a livello temporale: farmaci che agiscono legando un recettore canale sono in genere farmaci che hanno un effetto terapeutico che insorge piuttosto rapidamente (il legame del farmaco al recettore canale determina l’apertura del canale, il prolungamento del tempo di apertura del canale a cui consegue come effetto biologico la modulazione della conduttanza – tutti e tre eventi immediati – e quindi si può avere una risposta biologica, che si traduce nel paziente in una risposta terapeutica, temporalmente piuttosto rapida).

Diverso è il discorso per i farmaci che, per esempio, si legano a recettori intracellulari: questi farmaci, al contrario, hanno un effetto terapeutico che insorge piuttosto lentamente (i recettori intracellulari sono normalmente presenti all’interno del citoplasma in forma inattiva generalmente legati a proteine inibitorie; il legame con il farmaco ne determina l’attivazione, quindi il cambiamento conformazionale che ne permette il distacco della proteina inibitrice, il recettore generalmente deve anche dimerizzare, traslocare nel nucleo e legarsi alle sequenze responsive di DNA e deve attivare la trascrizione genica. Le proteine prodotte saranno poi responsabili dell’effetto biologico e quindi terapeutico del farmaco).

La stragrande maggioranza dei farmaci che ha come bersaglio un recettore (50%), agisce attraverso il legame con un recettore accoppiato a una G-proteina perché sono gli unici recettori che amplificano il segnale: da un unico evento, ossia il legame del farmaco con il recettore metabotropico, si avrà l’amplificazione intracellulare del segnale (quindi più secondi e terzi messaggeri attivati).

Dunque, bastando pochi eventi di attivazione del recettore per dare origine a una risposta biologica e quindi terapeutica nel paziente.

Per questo motivo, in genere i farmaci che agiscono attraverso il legame con recettori metabotropici vengono somministrati a dosaggi bassi e questo nella pratica clinica è molto importante perché ridurre il dosaggio vuol dire permettere di avere nel paziente una molecola esogena in una bassa quantità e quindi generalmente di avere dei bassi effetti collaterali.

Meccanismo d’azione di un farmaco

• Meccanismo d’azione aspecifico: per esempio diuretici osmotici, disinfettanti, antiacidi, lassativi. Questi farmaci devono il loro effetto terapeutico alle loro proprietà chimico-fisiche. Sono pochi farmaci che appartengono a questa classe.
• Meccanismo d’azione semi-specifico: gli unici farmaci dotati di questo meccanismo d’azione sono gli anestetici generali: il loro effetto terapeutico è dovuto sia ad un meccanismo d’azione specifico, cioè attraverso l’interazione con un bersaglio selettivo (recettore canale GABAergico), sia ad un meccanismo d’azione specifico, cioè ascrivibile alle loro proprietà chimico-fisiche (altamente lipofili e dunque spesso rimangono intrappolati all’interno delle membrane neuronali alterandone le proprietà).
• Meccanismo d’azione specifico: farmaci che hanno come bersaglio proteine.