Sistema noradrenergico

I neurotrasmettitori classici sono sintetizzati, immagazzinati nelle vescicole sinaptiche

e poi rilasciati all’arrivo del potenziale d’azione; invece i neurotrasmettitori di più

recente scoperta sono sintetizzati e rilasciati immediatamente (es: endocannabinoidi).

Iniziamo a trattare i neurotrasmettitori classici

Il sistema nervoso autonomo (o vegetativo) è costituito da due sistemi che hanno

gli stessi organi bersaglio ma hanno una funzione opposta (si parla di “antagonismo

funzionale”):

SISTEMA NERVOSO SIMPATICO : I corpi cellulari dei neuroni pregangliari sono

1. lungo il midollo spinale, segmento toracico e segmento lombare. Si parla di

“sistema di attacco o fuga” .

2. SISTEMA NERVOSO PARASIMPATICO (o sistema catecolaminergico): I corpi

cellulari dei neuroni pregangliari sono nei nervi cranici (XII paia) e a livello di alcuni

segmenti sacrali. Il parasimpatico è il sistema nervoso autonomo del riposo e della

digestione ed è quindi si attiva nella fase post prandiale

Il SN autonomo è strutturato con diverse unità funzionali, ovvero:

NEURONI PREGANGLIARI: è un neurone che raggiunge il ganglio nervoso dove

 forma una sinapsi con uno o più neuroni postgangliari. I neuroni pregangliari sono

tutti presinaptici ma non è vero il contrario

NEURONI POSTGANGLIARI: (blu) è un neurone postsinaptico

 GANGLI NERVOSI: il ganglio è una struttura che ha una localizzazione differente

 nel:

- SN simpatico: il ganglio è localizzato lungo una catena paravertebrale;

- SN parasimpatico i gangli sono gangli intramurali perché si trovano nella parete

degli organi innervati dal SN parasimpatico.

I NEURONI COLINERGICI sono i neuroni che rilasciano acetilcolina ed escono dal

nevrasse (hanno corpo cellulare nel nevrasse) per inviare i loro assoni fuori dal

nevrasse. I neuroni colinergici sono:

Motoneuroni del SN somatico efferente (volontario): i neuroni hanno corpo

 cellulare nelle corna anteriori del midollo spinale e raggiungono con i loro assoni

la muscolatura scheletrica. Quindi il neurone pregangliare fa sinapsi con un

organo effettore che è il muscolo. L’acetilcolina attiva recettori nicotinici

muscolari che si trovano a livello della placca motrice e sul quale agiscono i

bloccanti neuromuscolari che determinano miorilassamento.

Neuroni pregangliari del SN simpatico e parasimpatico: il neurone fa sinapsi sul

 ganglio con un neurone postgangliare. I recettori nicotinici presenti sul corpo

cellulare del neurone sono recettori nicotinici gangliari sul quale agiscono i

bloccanti gangliari che hanno un effetto antipertensivo. Quindi se blocco la

neurotrasmissione mediata da recettori nicotinici gangliari altero la trasmissione

simpatica e parasimpatica con molti effetti collaterali ed è per questo che i

bloccanti gangliari non sono più utilizzati dal punto di visto terapeutico

SISTEMA NORADRENERGICO

VIE NORADRENERGICHE

Le vie noradrenergiche del SNC (encefalo) hanno come punto di partenza il “LOCUS

COERULEUS” che è un nucleo presente a livello del mesencefalo in cui sono

localizzati i corpi cellulari dei neuroni noradrenergici. Dal locus coeruleus i neuroni

inviano assoni a livello della:

Corteccia frontale: importante nel cognitivo (attenzione, memoria) e

 nell’umore. Sostanze d’abuso come l’etanolo inibisce l’attività della corteccia

frontale.

Sistema limbico: implicato in energia, agitazione ed emotività. Quest’area è

 legata all’immagazzinamento delle informazioni legate ad una forte emozione.

Es: è la componente che determina l’ansia durante un esame.

Tronco, vasi, vescica: la neurotrasmissione centrale è legata anche con

 sistemi periferici

SCHEMA SISTEMA NERVOSO SIMPATICO: c’è un neurone pregangliare che fa

sinapsi con un neurone postgangliare che rilascia noradrenalina sull’organo bersaglio

che agirà su recettori adrenergici. Ci sono delle eccezioni:

Eccezione dell’attività della midollare del surrene: Un neurone pregangliare

 colinergico forma una sinapsi, non con un neurone postgangliare, ma

direttamente con la midollare del surrene, la quale rilascia adrenalina nel torrente

circolatorio che contribuisce all’attività del simpatico

Eccezione delle ghiandole sudoripare: il SN stimola la secrezione delle

 ghiandole sudoripare ed il neurotrasmettitore implicato è l’acetilcolina che attiva i

recettori muscarinici

Noradrenalina, adrenalina e dopamina sono le catecolamina coinvolte nel sistema

nervoso simpatico BIOSINTESI

La biosintesi delle catecolamine avviene attraverso diversi step:

1. Si parte dalla TIROSINA che è un aminoacido aromatico essenziale (deve essere

che riesce a passare la barriera ematoencefalica ed è in grado,

assunta con la dieta)

raggiunto lo spazio interstiziale nel SN, di passare all’interno dei neuroni. Tutto

molecole che facilitano il

questo la tirosina lo fa perché esistono dei trasportatori (

processo di diffusione facilitata della tirosina che altrimenti non passerebbe la

membrana plasmatica a causa del suo gruppo aromatico) e che prendono il nome

di “trasportatori degli aminoacidi aromatici” che non sono dei trasportatori

selettivi (perché permettono il trasporto di altri aminoacidi aromatici come il triptofano).

2. La tirosina viene idrossilata sull’anello aromatico per formare l’anello catecolico

tirosina-idrossilasi

grazie all’azione dell’enzima . Dall’idrossilazione della tirosina

si forma la L-DOPA (profarmaco della dopamina). La tirosina idrossilasi è la tappa

limitante

3. La L-DOPA, una volta somministrata, viene trasformata in dopamina per mezzo

DOPA-decarbossilasi

dell’enzima .

4. La dopamina viene immagazzinata in vescicole e viene trasformata grazie

all’enzima dopamina--idrossilasi, in noradrenalina.

L’immagazzinamento nelle vescicole sinaptiche inizia già dalla dopamina. L’ATP (fa

parte della trasmissione purinergica) può essere immagazzinato nelle vescicole

insieme alla noradrenalina e rilasciato insieme ad essa. Quindi il rilascio di

noradrenalina comporterà l’attivazione dei recettori noradrenergici e purinergici.

Quindi parliamo di co-trasmissione: lo stesso neurone è una cellula che attiva più

sistemi di trasmissione contemporaneamente in senso positivo

All’arrivo del potenziale d’azione, aumentano le concentrazioni citosoliche del calcio

ed il neurotrasmettitore (dopamina o noradrenalina) è rilasciato nello spazio sinaptico

che è una fessura in cui sono contrapposte due membrane (presinaptica e

postsinaptica) in cui ci sono diverse macromolecole in grado di interagire con il

neurotrasmettitore come

1. RECETTORI POSTSINAPTICI: Il legame del neurotrasmettitore a questo

recettore produce un’alterazione dell’omeostasi cellulare del neurone

postsinaptico che si traduce in una risposta cellulare o risposta farmacologica.

2. RECETTORI PRESINAPTICI: sono i recettori presenti sulla membrana dello

stesso neurone che ha rilasciato il neurotrasmettitore (meccanismo a feedback

2

negativo) come i recettori adrenergici. Rilasciare un neurotrasmettitore che

attiva recettori presenti sulla stessa membrana del neurone che l’ ha rilasciato

permette al neurone di autoregolarsi.





-idrossilasi

Tirosina idrossilasi e dopamina- sono enzimi marker ovvero ci

permettono di identificare i neuroni noradrenergici e dopaminergici utili per studiare

patologie e farmaci.

La DOPA-decarbossilasi non mi può fare da marker perché quella è una decarbossilasi

degli aminoacidi aromatici e quindi non è specifico perché riconosce diversi substrati

Es: il morbo di Parkinson è caratterizzato da morte neuronale precoce di neuroni

dopaminergici in alcune vie Lo posso vedere per esempio da studi autoptici attraverso

i seguenti step:

Prelevo e disseziono il cervello di una persona e metto le fettine di tessuto

 cerebrale sul vetrino

Intubo un vetrino con 2 anticorpi fluorescenti diversi:

 1. Un anticorpo (es: verde) che riconosce in modo specifico la tirosina

idrossilasi

2. Un anticorpo (es: rosso) che riconosce in modo specifico la dopamina--

idrossilasi

Una volta che c’è stata la formazione del complesso antigene-anticorpo, lavo

 l’eccesso di anticorpo e metto il vetrino sotto una luce fluorescente in maniera

tale da osservare, attraverso il microscopio a fluorescenza, il segnale di

emissione degli anticorpi che riconoscono i due enzimi. In particolare:

1. Il neurone illuminato con la luce rossa fa vedere il rosso e quindi mette in

evidenza il segnale della tirosina idrossilasi

2. Lo stesso neurone illuminato con la luce che fa vedere il verde mette in

evidenza il segnale della dopamina--idrossilasi che appare verde

3. Poi faccio il merge ed ho la sovrapposizione esatta dei due segnali

Quando gli anticorpi con il fluorocromo verde sono vicini agli anticorpi con

 fluorocromo rosso il loro merge diventa giallo: questo è un neurone

noradrenergico perché esprime sia la tirosina-idrossilasi che la dopamina--

idrossilasi

Se non vedo zone gialle significa che non sono vicini quegli enzimi ma possono

 essere in due compartimenti diversi: questo è un neurone dopaminergico

perché ha la tirosina idrossilasi e non la dopamina--idrossilasi

Non mi aspetto di vedere il rosso perché la dopamina--idrossilasi fa parte di

 una via biosintetica dove sempre prima della dopamina--idrossilasi c’è la

tirosina idrossilasi

Se il segnale è diminuito è indicativo del fatto che i neuroni che esprimono la tirosina

idrossilasi sono diminuiti . Un altro marker utilizzato per distinguere il neurone

dopaminergico da quello noradrenergico è il “trasportatore della dopamina” che è

responsabile della ricaptazione di questo neu