Sistema noradrenergico

RECETTORI ADRENERGICI α

RECETTORI isoforme:

Questi recettori sono presenti sotto forma di diverse α1:

α1I recettori sono accoppiati ad una proteina G1q la cui attivazione comporta l'attivazione di una fosfolipasi C, un enzima che scinde (idrolizza) il fosfatidilinositolo-difosfato in IP e DAG che sono due secondi messaggeri che determinano un aumento della concentrazione citosolica del calcio da cui ne consegue contrazione ovvero l'interazione tra actina e miosina. Questi recettori sono espressi a livello:

• Delle fibrocellule lisce della tonaca che circonda le cellule endoteliali
• Dei capillari: una contrazione a livello di queste cellule determina una diminuzione del lume dei capillari e quindi vasocostrizione periferica che a livello sistemico determina un aumento della pressione arteriosa
• Dei Vasi sanguigni: l'attivazione di questi recettori qui determina vasocostrizione e quindi aumento della pressione arteriosa a causa dell'aumento delle resistenze

Periferiche del Tratto gastrointestinale: rilasciamento della muscolatura del tratto GI

Epatico: la stimolazione di questi recettori stimola la glicogeneolisi (stessa cosa che fornisce glucosio sotto forma di glicogeno quando l'organismo non ha ancora acquisito cibo e quindi per mantenere una concentrazione plasmatica di glucosio ottimale)

Agonisti periferici α-1 causano vasocostrizione periferica. La fenilefrina è un agonista α-1 che determina il decongestionamento nasale ma può avere come effetto collaterale l'ipertensione arteriosa.

Antagonisti α-1 sono farmaci antipertensivi: bloccano l'attivazione dei recettori α-1 mediata dalla noradrenalina e quindi bloccano l'aumento delle resistenze periferiche.

α-2: Il recettore può essere presente a livello presinaptico o postsinaptico ed è un recettore accoppiato ad una proteina G dove questa proteina:

Inibisce l'attività dell'adenilato

l'adenilato ciclasi è l'enzima che trasforma ATP in AMPc + fosfato dove AMPc è un secondo messaggero che attiva la proteina chinasi A. Quindi inibire l'attività di questo enzima significa diminuire i livelli di AMPc e non attivare la proteina chinasi A. Controlla la permeabilità dei canali: Diminuisce la permeabilità dei canali del calcio (quindi diminuisce l'ingresso del calcio nella cellula e quindi diminuiscono le concentrazioni citosoliche del Ca) ed aumentano quelle del potassio (quindi aumenta l'uscita del potassio dalla cellula) e quindi si ha iperpolarizzazione della membrana. Poiché il segnale che innesca l'esocitosi delle vescicole sinaptiche è legato alla concentrazione del calcio intracellulare, la cui concentrazione è diminuita, il segnale sarà ridotto e quindi non si innesca il rilascio del neurotrasmettitore dalle vescicole ovvero inibisce l'esocitosi delle.vescicole "autocettore" Quindi sono recettori ad attività inibitoria che agisce come perché la loro attivazione comporta una diminuzione del rilascio dello stesso neurotrasmettitore che lo attiva (noradrenalina). α2 eterocettore In realtà il recettore può agire anche come e quindi può essere espresso sulla membrana presinaptica di un neurone che rilascia un neurotrasmettitore diverso (es: acetilcolina o serotonina); infatti per esempio: α2A livello del tratto gastrointestinale: i recettori presinaptici possono determinare rilassamento α2A livello delle isole pancreatiche: il recettore può determinare una diminuzione del rilascio di insulina. Il rilascio di noradrenalina può essere modulato: α2Negativamente: Oltre ai recettori ci sono altri recettori presenti a livello presinaptico la cui attivazione comporta una diminuzione del rilascio di noradrenalina come i recettori: muscarinici (attivati dall'

acetilcolina),serotonergici (5HT1), per l'adenosina (A1), per le prostaglandine (istaminergiciH2, oppioidi), dopaminergici (D2), attivati dall'ATP, degli endocannabinoidipositivamente: attraverso meccanismi che favoriscono il rilascio di

 2noradrenalina. Es: l'adrenalina che agisce sui recettori recettori el'angiotensina II che agisce sui recettori AT1La CLONIDINA è un agonista di questi recettoriLa YOHIMBINA e l' IDAZOXAN sono antagonisti di questo recettore (non hanno usoterapeutico ma sperimentale)L'-METIL-TIROSINA è un falso substrato che viene riconosciuto dalla tirosina-metil-tirosina metil-DOPAidrossilasi. Questo enzima trasforma l' in e quindi-metil-DOPAl'enzima, essendo occupato produrrà meno DOPA. L' è un agonista2parziale dei recettori adrenergici e quindi diminuisce il rilascio della noradrenalina(azione antipertensiva) ed inoltre è l'unico farmaco che

può essere utilizzato ingravidanza. I recettori β-adrenergici sono recettori metabotropici accoppiati a proteine Gs e quindi stimolano l'adenilato ciclasi, aumentando i livelli di AMPc come secondo messaggero. I recettori β1 sono espressi a livello del tessuto cardiaco, in particolare nelle cellule pacemaker del nodo senoatriale e atrioventricolare. Queste cellule presentano correnti "funny" regolate dai canali regolati da nucleotidi ciclici (AMPc e GMPc), che sono responsabili dell'ingresso di cationi (Na e Ca) durante la fase depolarizzante. Il recettore β1 presente sulla membrana delle cellule pacemaker aumenta i livelli di AMPc, controllando direttamente la permeabilità di questi canali e favorendo la depolarizzazione spontanea di queste cellule. Più i recettori sono attivati, più intensa sarà la fase di depolarizzazione.

Depolarizzazione spontanea è rapida. Dei miocardiociti: l'attivazione di questi recettori comporta un aumento della forza di contrazione β₁ comporta. Quindi l'azione dei recettori un aumento dell'attività cardiaca, β₂: Sono espressi molto a livello: Dei bronchi e della trachea: l'aumento dei livelli di AMPc (2° messaggero) β-2 broncodilatazione. comporta I agonisti agiscono come broncodilatatori perché impediscono lo scivolamento delle proteine actina e miosina e quindi la contrazione, in particolare: l'aumento dell'AMPc comporta un'attivazione della proteina chinasi A che va a fosforilare la chinasi della catena leggera della miosina e la miosina non sarà più in grado di interagire con l'actina. Della muscolatura liscia dei vasi: rilassamento β-2 Dei muscoli: i recettori determinano tremore, un aumento della massa muscolare, della velocità di contrazione muscolare, etc β-1

_{-2 β} -Sui recettori β adrenergici agiscono dei farmaci antagonisti che prendono il nome di "bloccanti" che riducono l'attività cardiaca e vengono quindi utilizzati come β bloccanti antipertensivi. I β bloccanti si distinguono in "cardioselettivi" e "non cardioselettivi" e per avere un'azione antipertensiva sarebbe meglio avere un farmaco che blocchi solo i β₁ adrenergici ma non i β₂ perchè se blocca anche i β₂ si avrà broncocostrizione.

β₃: β-3 i recettori stimolano la lipolisi e sono implicati anche nel processo di termogenesi: l'esposizione a T molto basse favorisce i processi di lipolisi. Farmaci che agiscono su questi recettori sono di più recente introduzione ed hanno un'azione prevalentemente metabolica nella regolazione del metabolismo lipidico perché favoriscono i processi di lipolisi e quindi di mobilizzazione delle riserve adipose.

α β Gli antagonisti dei recettori α e β sono farmaci

simpaticolitici

I agonisti dei recettori α e β sono: decongestionanti nasali. I agonisti sono utilizzati nell'asma

SISTEMA NERVOSO PARASIMPATICO

Il neurone pregangliare e postgangliare rilasciano acetilcolina (sono entrambi neuroni colinergici) ed i recettori coinvolti sono:

RECETTORI NICOTINICI: qui agisce l'acetilcolina rilasciata a livello gangliare. I recettori nicotinici sono recettori canale costituiti da 5 subunità dove ogni subunità è caratterizzata da diverse isoforme e i vari recettori nicotinici si distinguono a seconda dell'assemblamento delle varie subunità tra di loro. Abbiamo 3 isoforme dei recettori nicotinici

Sottotipo muscolare: si trova prevalentemente a livello dei muscoli scheletrici ed è quindi espresso nelle zone della membrana interessate dalla placca motrice

Sottotipo ganglionare: si trova nei gangli nervosi del SN autonomo (simpatico e parasimpatico)

Sottotipo nervoso: si trova a livello del SNC ma

anche SNP (es: (o neuronale)tratto gastrointestinale)Le diverse isoforme hanno affinità diversa per l'acetilcolina e per i vari agonisti-antagonisti e quindi si può modulare la trasmissione mediata da questi recettori con farmaci diversi. Es: la nicotina non è in grado di attivare i recettori nicotinici muscolari ma è in grado di interferire con la trasmissione gangliare e nervosa. L'interferenza a livello gangliare è bilanciata in quanto è in grado di attivare sia i recettori nicotinici del SN simpatico e parasimpatico e ciò annulla gli effetti generali della nicotina. I recettori nicotinici sono altamente espressi anche da neuroni dopaminergici che fanno parte del "sistema della gratificazione" che è un "sistema delle dipendenze" perché un'iperstimolazione di questi neuroni produce fenomeni di adattamento plastico che creano dipendenza psicologica e fisica nei confronti di quella. Il recettore nicotinico presinaptico ha un ruolo stimolatorio perché stimola il rilascio delle vescicole sinaptiche. Ciascun recettore nicotinico ha due siti recettoriali per l'acetilcolina ed il legame all'acetilcolina a questi due siti recettoriali determina l'apertura del canale che permette il passaggio dei cationi e soprattutto dello ione sodio che determina la depolarizzazione della membrana e quindi una trasmissione stimolatoria perché stimola la genesi del potenziale d'azione nella cellula bersaglio. Recettori muscarinici: l'acetilcolina rilasciata a livello postgangliare agisce su questi recettori. I recettori muscarinici sono recettori metabotropici che hanno maggiore affinità per la mu.