Introduzione al metabolismo

COENZIMI RESPIRATORI

I coenzimi respiratori sono molecole di diverso tipo, e ciascuno partecipa alle reazioni di

ossidoriduzione con modalità differenti.

In particolare, nelle reazioni ossidative cambiano i gruppi funzionali coinvolti:

1. Ossidazione di un gruppo alcolico: un gruppo alcolico può ossidarsi ad aldeide o chetone.

Durante la reazione i due elettroni del legame O–H vengono trasferiti sull’idrogeno, che si

stacca sotto forma di ione idruro (H⁻); si forma un doppio legame C=O e lo ione idruro si lega

all’agente ossidante, che si riduce.

2. Ossidazione di un gruppo carbonilico: un gruppo carbonilico può ossidarsi ad acido

carbossilico. Il processo avviene in due fasi: una molecola di acqua si lega al gruppo

carbonilico, formando la forma idratata dell’aldeide; successivamente, si ossida il gruppo –OH

secondo lo stesso meccanismo visto per gli alcoli.

deidrogenazioni,

Le due reazioni descritte sono esempi di poiché comportano la perdita di atomi

deidrogenasi.

di idrogeno. Gli enzimi che catalizzano tali reazioni sono detti mediatori redox:

I coenzimi respiratori hanno il compito di legare gli ioni idruro (H⁻) e fungono da

a seconda della fase della reazione, devono ridursi o ossidarsi.

Delocalizzazione elettronica nei coenzimi respiratori

Un atomo o una molecola con un orbitale vuoto a bassa energia tende a ridursi, perché può

facilmente accettare una coppia di elettroni. Al contrario, se un elemento possiede un orbitale

libero ad alta energia, è facile rimuovere un elettrone, ma difficile riacquisirlo. Per risolvere questo

problema, la natura sfrutta la delocalizzazione elettronica.

Atomi o molecole con orbitali vuoti a bassa energia

• Un orbitale vuoto è una “posizione” disponibile per accogliere elettroni.

• Se questo orbitale ha bassa energia, gli elettroni che vi entrano sono molto stabilizzati, quindi

la molecola tende a ridursi.

• In altre parole, l’accettazione di elettroni è favorita energeticamente perché gli elettroni

finiscono in uno stato stabile.

Atomi o molecole con orbitali vuoti ad alta energia

• Se l’orbitale vuoto ha alta energia, gli elettroni che vi entrano non sono stabilizzati, quindi la

riduzione diventa sfavorita.

• D’altro canto, se la molecola ha un elettrone in quell’orbitale, è facile rimuoverlo (ossidazione),

ma difficile riacquisirlo (riduzione).

La delocalizzazione elettronica comporta che, invece di avere 6 orbitali molecolari localizzati, si

6 orbitali molecolari delocalizzati,

formino di cui 3 a energia più bassa e 3 a energia più alta. Gli

elettroni si dispongono negli orbitali a bassa energia.

Poiché gli orbitali delocalizzati sono molto vicini in energia, i salti energetici tra un orbitale e l’altro

risultano piccoli. Un salto energetico ridotto significa che è facile inserire un elettrone (riduzione),

ma è anche facile rimuoverlo successivamente (ossidazione). Per questo motivo, i coenzimi

respiratori — come NAD⁺, FAD, FMN, ecc. — sono strutture altamente delocalizzate e con bassi

intervalli energetici tra l’ultimo orbitale occupato e quello libero.

Struttura chimica dei coenzimi respiratori

molecole eterocicliche,

I coenzimi respiratori sono cioè contengono anelli con atomi diversi dal

carbonio (come N o O). Questa struttura conferisce una parte più negativa e una parte più

polarizzata chimicamente reattiva

positiva, rendendo la molecola e quindi nelle reazioni redox.

Coenzima NAD

Il NAD (nicotinammide adenina dinucleotide) è il coenzima più comune che interviene nelle

reazioni di ossidoriduzione.

Sebbene venga definito “coenzima”, il NAD è in realtà derivato da una vitamina: la

nicotinammide, vitamina B3.

comunemente nota come Si tratta di un composto essenziale, che

l’uomo non è in grado di sintetizzare e deve quindi assumere con l’alimentazione.

una adenina, due ribosi due gruppi fosfato.

Il NAD è un nucleotide formato da e A un ribosio è

legata l’adenina, mentre all’altro è legata la nicotinammide.

Struttura chimica e origine

composto piridinico,

La nicotinammide è un cioè derivato dalla piridina, alla quale è stato

nicotinico niacina),

aggiunto un sostituente per ottenere l’acido (o successivamente trasformato

amidazione.

nella nicotinammide tramite

La parte realmente attiva del NAD è solo la nicotinammide: il resto della molecola (adenina, ribosi

e fosfati) funge principalmente da struttura di supporto. Questo potrebbe essere un ulteriore

indizio a favore della teoria del “mondo a RNA”, secondo cui molte molecole metaboliche

fondamentali derivano da antichi ribonucleotidi.

Meccanismo di funzionamento del NAD

Il NAD⁺ partecipa alle reazioni di ossidoriduzione accettando uno ione idruro (H⁻) proveniente dal

substrato, riducendosi così a NADH.

• Arrivo dell’idruro: il substrato ossidato cede uno ione idruro (H⁻), che porta con sé due elettroni

carbonio C4

e un protone come unità. Lo ione idruro si lega al dell’anello piridinico della

nicotinammide, la regione più positiva della molecola.

• Cambiamento di ibridazione: il carbonio C4 passa da ibridazione sp² a sp³, formando un

nuovo legame con l’idruro.

• Delocalizzazione elettronica: i due elettroni dello ione idruro si inseriscono nel sistema π

delocalizzato della nicotinammide, stabilizzando la carica negativa. L’anello diventa

parzialmente metaconiugato, riducendo i salti energetici tra gli orbitali e facilitando ulteriori

trasferimenti elettronici. Grazie alla delocalizzazione la reazione è energicamente favorita.

Distribuzione elettronica e orbitali molecolari nel NAD⁺ e nel NADH

Nella molecola di NAD⁺, gli elettroni più esterni (rappresentati spesso come “pallini rossi” negli

9 orbitali, 4

schemi) si distribuiscono in orbitali molecolari delocalizzati: sono presenti di cui

antileganti, a energia più alta rispetto agli orbitali atomici di partenza. Nel NADH i due elettroni in

10° orbitale,

più comportano l’esistenza di un perché il sistema diventa metaconiugato: di

conseguenza, i salti energetici sono ancora più semplici.

Coenzima FAD vero coenzima,

Il FAD (flavin adenina dinucleotide) è un poiché è sempre legato a una proteina (a

differenza del NAD, che può trovarsi libero nel citoplasma). Esso partecipa alle reazioni di

ossidoriduzione, potendo accettare o cedere due atomi di idrogeno. In realtà lega inizialmente uno

ione idruro (H⁻) e in aggiunta può legare un protone (H⁺).

adenina, ribosio, fosfato, ribitolo

Si tratta di un nucleotide composto da: (un alcol a cinque

flavina

atomi di carbonio strutturalmente simile al ribosio) e (un composto aromatico eterociclico

che conferisce al coenzima le sue proprietà chimiche).

Nota - Gli esseri umani non sono in grado di sintetizzare la flavina, perciò devono assumere la

riboflavina (flavina + ribitolo) con l’alimentazione: essa corrisponde alla vitamina B₂.

Caratteristiche distintive del FAD rispetto al NAD

Il FAD presenta due importanti capacità aggiuntive rispetto al NAD.

1. Capacità di accettare o cedere un singolo elettrone

Il NAD può accettare o cedere solo coppie di elettroni (sotto forma di ione idruro H⁻).

• Il FAD, invece, può accettare o donare elettroni singolarmente, reagendo quindi anche con

• specie che cedono elettroni uno alla volta, come gli ioni metallici.

Quando il FAD riceve un solo elettrone, questo viene inserito nel suo sistema aromatico

specie radicalica.

delocalizzato, formando una Questo radicale libero è chimicamente reattivo,

ma, grazie alla delocalizzazione elettronica dell’anello flavinico, è abbastanza stabile da

sopravvivere il tempo necessario per accettare il secondo elettrone (spesso da una molecola

diversa rispetto alla prima). Questa caratteristica è fondamentale nella catena respiratoria, dove il

trasferimento di elettroni avviene uno alla volta, e quindi il FAD risulta indispensabile.

2. Capacità di stabilizzare il carbanione

Il FAD può stabilizzare un carbanione, cosa che il NAD non può fare.

Durante alcune ossidazioni, si desidera ossidare un gruppo –CH₂–. Il meccanismo più semplice è

rompere il legame C–H, lasciando i due elettroni sul carbonio (più elettronegativo): si forma così

un carbanione, che può cedere questi elettroni al carbonio adiacente, mentre si stacca uno ione

idruro (H⁻), portando alla formazione di un doppio legame C=C. Il problema è che il carbanione è

una specie instabile: il carbonio non tende naturalmente ad assumere una carica negativa, quindi

la sua formazione dev’essere stabilizzata. Il FAD, grazie al suo sistema aromatico delocalizzato,

può delocalizzare la carica negativa del carbanione tramite risonanza, rendendo così possibile la

reazione.

In altre parole, il FAD si comporta come il NAD nel legare lo ione idruro (H⁻), ma in più stabilizza

elettronicamente il carbanione, consentendo reazioni che il NAD non può catalizzare.

REAZIONI DI SCISSIONE DEI LEGAMI C–C

Le reazioni che comportano la scissione dei legami carbonio–carbonio (C–C) sono tra le più

complesse del metabolismo. La difficoltà principale risiede nella formazione del carbanione, una

specie instabile che deve essere stabilizzata per permettere alla reazione di procedere.

In genere, il punto di partenza è un monosaccaride contenente un gruppo –OH.

Il processo può essere descritto in tre fasi principali:

Rottura del legame O–H,

1. con gli elettroni che rimangono sull’ossigeno, il quale si comporta

quindi da nucleofilo.

Formazione del doppio legame C=O,

2. quando il carbonio cede i due elettroni del legame che

lo univa al carbonio adiacente.

Rottura del legame C–C,

3. che porta alla formazione: da un lato, di un composto carbonilico

(aldeide o chetone); dall’altro, di un carbanione.

Poiché il carbanione è una specie ad alta energia e instabile, è necessario stabilizzarlo attraverso

risonanza elettronica o grazie all’intervento di coenzimi aromatici eterociclici (come il FAD o

derivati piridinici), che delocalizzano la carica negativa. In molti casi, la stabilizzazione richiede

enzimi specifici che operano in associazione con questi coenzimi respiratori.

ALTRI TIPI DI CATABOLISMO

Il catabolismo descritto finora — tipico di animali e uomo — è quello della respirazione aerobica,

che comprende la seconda e la terza fase del metabolismo energetico. Esistono tuttavia altri tipi

di metabolismo oss