Glococalice

INTEGRINE

L’ultima famiglia da ricordare è quella delle integrine. Mentre le caderine si legano solo a caderine

(adesione omofilica), le integrine si legano anche a glicoproteine diverse (eterofilica).

Non sono solo molecole adesive ma hanno anche una funzione recettoriale quindi è sono molecole molto

complesse, non solo permettono alle cellule di aderire o tra di loro o anche alla matrice extracellulare ma

hanno anche funzione recettoriale; dopo che legano una qualche controparte che sia un’altra cellula o la

matrice extracellulare di un connettivo, mandano anche dei segnali dentro la cellula, quindi sono molecole

molto complesse, tant’è vero che, a testimonianza della loro complessità, vediamo che sono formate da

due catene polipeptidiche mentre nelle caderine c’è solo una catena. Solitamente si individuano una catena

α e una catena β. Questa è una proteina dimerica, cioè formata da due catene polipeptidiche; l’emoglobina

per esempio è tetramerica, formata da quattro catene.

Queste non sono solo proteine da adesione ma anche recettoriali, ciò vuol dire che quando si lega ad

un’altra proteina manda all’interno dell’altra cellula dei segnali specifici. Sono proteina trans-membrana,

quindi attraversano con una struttura α-elica il doppio strato lipidico e sporgono nel citosol; anche loro

legano il citoscheletro. Di questa famiglia ne esistono tantissime, ancora più che nelle altre famiglie perché

si possono avere tante combinazioni di catene. A differenza delle caderine, queste sono dipendenti non

solo dal calcio ma anche dal magnesio. Anche gli ioni magnesio vengono mandati fuori dalla cellula

attraverso proteine di trasporto specifiche.

MECCANISMI DI ADESIONE NON GIUNZIONALI

Queste molecole le troviamo concentrate in certe parti delle superfici di certe cellule che vogliono aderire

tra loro, oppure con la matrice extracellulare, proprio accumulate. Possono essere disposte in maniera

abbastanza diffusa su tutta la superficie cellulare oppure possono raggrupparsi in certi punti delle superfici

cellulari di cellule che stanno interagendo. Se fanno questo lavoro diventa talmente affollata di queste

molecole di adesione in contatto tra due cellule che alla fine risultano visibili, anche al TEM, non come

singole molecole ma come apparati giunzionali. Quando si affollano in certi punti di contatto di

superfici di cellule vicine formano apparati giunzionali, se invece sono poche e distribuite in

maniera diffusa sulla superficie di cellule che interagiscono come per esempio anche nei casi di

adesione cellulare transitoria, loro mettono in atto sempre dei meccanismi adesivi, ma non sono

delle zone specializzate e si parla di adesione non giunzionale. Quando invece ci riferiamo ai

fenomeni di adesione consolidata, quella che serve a formare i tessuti solidi, li siamo di fronte ad

apparati giunzionali, degli affollamenti molecolari che possono essere visti al microscopio

elettronico e che hanno certe caratteristiche. Il denominatore comune è che se siamo di fronte a

cellule che non formano giunzioni ma comunque aderiscono (adesione non giunzionale) o siamo di

fronte a un vero e proprio apparato giunzionale con tante molecole affollate, le molecole coinvolte

sono comunque le stesse. Siccome la diffusione cellulare riguarda non solo il rapporto tra cellula e

cellula ma anche cellula e matrice extracellulare.

TIPI DI GIUNZIONI CELLULARI

Anche le giunzioni cellulari permettono alle cellule di toccarsi e aderire ma sono strutture consolidate e

sono tutte caratterizzate dall’affollamento di molecole di adesione in punti di contatto di superfici tra

cellule vicine. Le tre tipologie di giunzioni sono:

- Giunzioni occludenti o sigillanti (tight): le cellule si attaccano così fortemente tra loro che niente

può passare tra una cellula e l’altra. Il loro ruolo è quello di sigillare gli spazi per impedire che

qualcosa si infiltri tra una cellula e l’altra.

- Giunzioni di ancoraggio: tutte le giunzioni hanno il compito di tenere unite le cellule tra loro ma

queste, tra tutte, hanno il compito specifico di farle aderire perfettamente tra di loro.

- Giunzioni comunicanti (GAP): servono a far comunicare i citosol di due cellule vicine

Questi sono i tre tipi fondamentali di giunzioni, tutte contribuiscono a far prendere contatto tra le cellule

ma anche a tenerle unite. Quelle che hanno questo compito specifico sono le giunzioni di ancoraggio, le

altre hanno ruoli più specifici o di sigillo tra gli spazi o di far comunicare i citosol di due cellule vicine tra

loro. Possiamo prendere tanti modelli di studio perché questi tipi di giunzione si possono trovare in vari tipi

cellulari, il modello tipico è l’epitelio intestinale, che presenta cellule con i microvilli (enterociti).

Abbiamo a che fare con cellule di tipo cilindrico che sezionate longitudinalmente appaiono rettangolari. In

alto si vedono i microvilli, espansioni digitiformi. In questo modello compaiono un po’ tutti i tipi di

giunzioni. Gli enterociti non solo prevedono le adesioni cellula-cellula ma anche cellula-matrice. Non solo

sono tutte presenti ma si ripetono sempre. Partendo dall’alto abbiamo:

GIUNZIONE OCCLUDENTE O SIGILLANTI O TIGHT: occludente rispetto a

cosa? In alto troviamo il lume intestinale, dove avvengono i processi

digestivi, ricordiamo che il glicocalice riveste tutti i microvilli per impedire

che gli enzimi si avvicinino a danneggiare la membrana plasmatica. Ci

sono però anche i prodotti della digestione che superano il glicocalice e

vengono assorbiti dai microvilli, che servono proprio ad aumentare la

superficie di assorbimento dei nutrieti. I nutrienti devono passare

attraverso le cellule, essere controllati e poi rilasciati nella parte basale

per finire nel circolo sanguigno del connettivo sottostante.

I nutrienti devono passare l’enterocita, dopo aver attraversato il

glicocalice dal lume intestinale dove avviene la digestione. Sopra i

microvilli è presente il glicocalice che ha il duplice ruolo di barriera nei

confronti degli enzimi e di filtro nei confronti dei nutrienti. Il percorso dei

nutrienti va dai microvilli, attraversando la lamina basale, fino al tessuto

connettivo dove sono presenti i capillari che, per mezzo del sangue, li trasporteranno per tutto il corpo. I

nutrienti devono seguire questo percorso e non devono passare tra una cellula e l’altra altrimenti

passerebbero senza controllo, invece è la cellula che deve scegliere che nutriente e in che momento farlo

passare nei capillari.

I nutrienti devono seguire la via trans-cellulare, cioè i nutrienti devono essere assorbiti dai microvilli,

attraversare la cellula e poi finire nei capillari; è invece esclusa la via para-cellulare perché altrimenti i

nutrienti passerebbero senza controllo tra una cellula e l’altra, questo non deve accadere. Per questa

ragione, le cellule dell’epitelio intestinale, in alto, sistemano le giunzioni occludenti che hanno il compito di

evitare che i vari contenuti del lume intestinale passino senza controllo tra una cellula e l’altra.

Quando ci sono anomalie nella costituzione delle giunzioni occludenti, succede che ci sono dei grossi

problemi a livello dell’apparato digerente perché certe sostanze si infiltrano tra una cellula e l’altra e vanno

a finire nel connettivo dando problemi di infiammazione. Quindi le giunzioni occludenti hanno il ruolo di

sigillo perché evitano di far passare sostanze tra una cellula e l’altra.

Non dimentichiamo che, nel caso delle cellule intestinali, abbiamo cellule cilindriche, ciò vuol dire che le

giunzioni occludenti fanno il giro di tutto il perimetro della cellula, per cui non sono localizzate in un punto

ma fanno tutto il giro, per questo si chiama zonulae o cinture occludenti. Perché si chiamano anche

zonulae occludens? Perchè la zona della giunzione fa il giro di tutto il perimetro della cellula, quindi se io

aggiungo altre cellule saranno tutte coinvolte nel sigillo degli spazi tra una cellula e l’altra, questo è

importante in quanto non si infiltrerà nulla tra una cellula e l’altra. Le proteine occludenti (claudine,

occludine ecc.) tirano talmente vicine tra loro le membrane tanto che prima si credeva che le due

membrane si fondessero.

Come si fa a valutare se a livello dell’intestino le cose funzionano bene? Si da al soggetto dell’esperimento

un materiale tracciante, cioè un materiale che può essere visto quando viene fatta una biopsia e si valutano

le cose al microscopio elettronico. Succede che il mezzo tracciante è un mezzo opaco agli elettroni, cioè gli

elettroni non riescono a passare e si vede tutto nero. Effettivamente al microscopio si vede che al di sotto

dei microvilli di un enterocita gli elettroni non passano, perciò le giunzioni occludenti funzionano bene.

Subito al di sotto delle giunzioni occludenti troviamo le GIUNZIONI DI ANCORAGGIO, cioè quelle che hanno

il compito importantissimo di far aderire tenacemente le cellule tra loro impedendo che si stacchino.

Troviamo due tipi di giunzioni di ancoraggio:

- La fascia di adesione, si chiama così perché circonda tutta il perimetro cellulare (giunzione a cintura

o a fascia).

- Il desmosoma, è una giunzione più localizzata perché non fa il giro dell’intero perimetro cellulare, a

un certo punto si interrompe (giunzione a bottone).

Entrambe contribuiscono in maniera fondamentale a tenere unite le cellule tra loro per cui si chiamano

giunzioni di ancoraggio. Le molecole coinvolte sono le caderine che contribuiscono sia a fare aderire le

cellule nelle fasce di adesione ma anche nei desmosomi. Le caderine devono il loro nome non solo al fatto

che sono molecole di adesione ma anche calcio-dipendenti, quindi hanno dei domini dipendenti dal calcio

in quanto esso forma una sorta di ponte elettrochimico che tiene unite le proteine dove ci siano cariche

negative. Ci sono poi altre proteine di adesione calcio-indipendenti, le iCAM.

La caderina è una proteina trans-membrana perché attraversa il doppio strato quindi sporge non solo

all’esterno ma anche all’interno. La parte che sporge nel citosol, attraverso delle proteine che fanno da

intermediari, chiamate proteine di connessione (catenine), prendono contatto con il citoscheletro,

rappresentato da microtubuli, microfilamenti di actina e filamenti intermedi. Le componenti del

citoscheletro coinvolte sono i microfilamenti di actina nel caso della fascia di adesione e i filamenti

intermedi nel caso dei desmosomi. In entrambi i casi sono coinvolte le caderine. Vediamo quali sono le

ragioni di queste connessioni con il citoscheletro. I filamenti intermedi che troviamo a livello dei

desmosomi a prendere contatto con le molecole di adesione, che sono le caderine, sono i componenti più

robusti e più stabili del citoscheletro, quindi più di tutti sono in grado di sopportare forze meccaniche di

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