Appunti schematizzati vari argomenti di Oncologia

MARCATORI TUMORALI

Sostanza quali-/quantitativamente rilevabile in fluidi biologici segnalante k

Si distinguono in:

• Prodotti fetali

• enzimi/isoenzimi

• ormoni

• proteine tessuto specifiche

• glicoproteine appartenenti al gruppo delle mucine/citocheratine

MARCATORI ONCOFETALI

→

Sostanze espresse durante sviluppo fetale dopo differenziazione non + prodotte o solo in alcuni

tessuti derivanti da precursori embrionali

ALFA-FETOPROTEINA = glicoproteina sintetizzata da fegato + sacco vitellino feto (da qui secreta in

→ a

siero [] max 13 sett. gestazione)

Da 1 anno di età [] molto basse, funzione di trasporto per ≠ substrati

Sintesi riattivata in k correlati a feto/fegato = k a cell. germinali/epatocarcinoma

Emivita = 2-8 giorni

CEA (carcinoembryonic antigen) = glicoproteina IgG- like prodotta da embrione e feto

↑ livelli in ≠ k, tra cui gi come colon, mammella, ovaio, polmone e pancreas, quindi meno selettivo

del precedente ↑ in patologie non-neoplastiche: polipi, diverticoli, IBD, pancreatite, gastrite,

insufficienza renale, infezioni polmonari, BPCO

Inoltre, può

Emivita = 2-8 giorni ENZIMI

I clinicamente più usati:

1. ENOLASI NEURONE SPECIFICA (NSE) = enzima glicolitico citoplasmatico prodotto da SNC,

SNP e tessuti neuroendocrini

↑ in k originanti da tessuto nervoso e neuroendocrino, soprattutto neuroblastoma e

microcitoma polmonare

2. ANTIGENE PROSTATICO BENIGNO (PSA) = serin-proteasi con attività proteolitica secreta da

epitelio duttale e cell. acinari prostatiche per fluidificare sperma

È organo-specifico ma non molto specifico per k perché prodotto da tessuto prostatico sia

sano che tumorale 1

→

Presente nel siero come PSA free (forma libera) che legato ad anti-proteasi rapporto tra

totale e libero ha > specificità per k (per differenziarlo da iperplasia prostatica benigna e

prostatite, casi in cui può ↑).

Può ↑ anche per procedure diagnostiche/terapeutiche: esame rettale, biopsia prostatica

ORMONI

BETA-HCG = glicoproteina secreta da sinciziotrofoblasto, usata anche per individuare gravidanza

→

Si dosa la subunità beta in quanto specifica ≠ subunità alfa comune ad altri ormoni, come LH e

FSH

↑ in k germinali ovaie/testicolo

Emivita = 24 h

CALCITONINA = ormone polipeptidico prodotto da cellule C tiroide

Azione antagonista rispetto a PTH in regolazione omeostasi fosfo-calcica t. osseo

→

↑ in k midollari tiroide da monitorare in pz sani a rischio (es. familiarità)

TIREOGLOBULINA = glicoproteina tessuto-specifica, 2 subunità uguali, prodotta da tireociti e secreta

in lume follicolare durante produzione ormoni tiroidei

In età adulta valori bassi in sangue

↑ in patologie non neoplastiche con iper-attività/volumetria tiroide (es. ipertiroidismo, tiroidite

acuta/cronica, tireotossicosi)

stati fisiologici con ↑ attività tiroide, come gravidanza e età neonatale

asgoaspirato (procedure diagnostica)

→

carcinomi differenziati tiroide monitoraggio malattia

GLICOPROTEINE APPARTENENTI AL GRUPPO DELLE MUCINE

Mucine = sono ag di superficie/secreti da cell. k:

• CA 15.3 = usato soprattutto in k mammario

Può ↑ anche nel caso di malattie epatiche acute/croniche, pancreatite acuta, malattie del

collagene (es.), RT/CT mammella

• CA 125 = k ovarico

Può ↑ anche nel caso di endometriosi, versamento pleurico, ascite benigna, interventi

chirurgici (per processi di riparazione)

• CA 19.9 = soprattutto k gi

Può ↑ anche nel caso di pancreatite cronica e ittero 2

MARCATORI DI DANNO E DI RISPOSTA DELL’OSPITE

→

In parte usati come marcatori k k può indurre danno ospite = liberazione enzimi cellulari (per lisi

cell.)/produzione proteine di fase acuta (risposta al danno)

Es.: • →

transaminasi epatiche (AS, ALT, GGT) k primitivi/metastasi fegato

• →

fosfatasi alcalina (ALP) k primitivi/metastasi fegato/scheletro (dosare isoforma ossea per

> specificità)

• →

lattato deidrogenasi (LDH) 40% circa di tutti i k, soprattutto k ematologici

• →

β2-microglobulina, aptoglobina, ferritina, proteina C reattiva leucemia linfatica cronica,

linfomi, mielomi, reazione infiammatoria cronica che può accompagnare k

CARATTERISTICHE MARCATORE K IDEALE

→

Nessuno di quelli usati lo è ampia zona grigia di valori compatibili sia con k che con soggetti

sani/portatori di altre patologie non neoplastiche.

Caratteristiche marcatore k ideale:

1. Essere prodotto solo e precocemente da cellula tumorale = specifico e misurabile anche in

k molto piccoli

2. Avere [] correlata a stadio = possibile l’uso prognostico

3. Subire variazioni [] molto sensibili in relazione a efficacia terapia e andamento malattia =

possibile il controllo post-operatorio e in follow-up (malattia residua, recidiva, metastasi)

→

4. Non esserci in soggetti sani impossibile + marcatore non sempre presente in k + può

aumentare anche in patologie non-neoplastiche

5. Sensibilità (capacità di identificare i pz positivi) e specificità (capacità di identificare i pz

→

negativi) 100% cosa impossibile

→

Per questo si usano i CUT-OFF non devono essere troppo lontani da valori fisiologici altrimenti

alta specificità, ma sensibilità troppo bassa/troppo vicini a valori fisiologici altrimenti alta sensibilità,

ma specificità troppo bassa. In generale, si sceglie un cut-off che permette sensibilità e specificità

del 95% (es. PSA = 4ng/ml). Ma ci sono anche casi in cui si preferisce aumentare % di uno dei due

parametri a discapito di un altro. 3

IMPIEGHI CLINICI →

SCREENING in popolazione selezionata e non su larga scala, altrimenti ↑ falsi + NO popolazione

generale, ma in programmi di sorveglianza personalizzati (nessun valore in popolazione

asintomatica perché non sufficientemente specifici)

→

Su pz sintomatici/asintomatici ma con alto rischio ruolo limitato, ma possono aiutare a indirizzare

la diagnosi

Es. k midollare tiroide in pz con sindrome eredo-familiare = calcitonina

epatocarcinoma in pz con epatopatie croniche/cirrosi = alfa-fetoproteina

k ovarico in pz con mut. BRCA 1/2 = CA125

k prostata in soggetti a rischio = PSA

DD • con patologia benigna = in pochi casi e avendo bene in mente quali info si vogliono ottenere

(es. pz anziano in cui si vogliono evitare i rischi di una biopsia)

• →

fra tipi ≠ di k = es. pancreas sia k di origine epiteliale che di origine neuroendocrina CA19.9

alto suggerisce adenocarcinoma ≠ cromogranina alta suggerisce k neuroendocrino

ESTENSIONE DI MALATTIA = in alcune forme k selezionate

Es. ↑ PSA = ↑ p forma metastatica (vale la pena fare esami radiologici più dettagliati durante

stadiazione per verificare presenza metastasi)

VALUTAZIONE MALATTIA RESIDUA = uso frequente, anche se non possibile per tutti i k

→

Quando trattamento radicale, soprattutto chirurgico marcatore dovrebbe negativizzarsi

(attendere emivita per valutarlo!) ≠ se persiste/↑ = malattia residua

→

MONITORAGGIO = controlli periodici significato marcatore = monitoraggio trattamento malattia

avanzata *

VALUTAZIONE EFFICACIA TERAPIA = monitoraggio + precoce e frequente di indagini radiologiche

(che comunque devono essere usate per conferma) di possibile recidiva

Significato marcatore = diagnosi precoce recidiva *

Funziona molto bene per:

• CA125 in k ovarico

• αFP e βHCG in k cell. germinali

• PSA in k prostatico

NON si possono usare a questo scopo quando CT perché ↑ marcatori di per sé/patologie

concomitanti che ↑ valori (es. CA 19.9 se colestasi)

FOLLOW-UP = dipende dal tipo di k, devono essere usati e interpretati da specialisti

Significato marcatore = prognostico 4

Se ↑ marcatore = monitoraggio più stretto + controllo radiografico (solo dopo questo si può

riprendere trattamento, tranne che per k prostatico dove basta ↑ PSA perché altamente tessuto-

specifico) →

Importante fare misurazione seriale di solito, sono significativi 2/3 ↑/↓ consecutivi in 1/3 mesi

Inoltre l’↑ deve essere di almeno 50% rispetto al valore basale, in assenza di cause di ↑ non-

tumorali

Fondamentale interpretazione cinetica marcatore = si tiene conto soprattutto della % di variazione

del parametro piuttosto che del suo valore preso da solo (situazione clinica pz che parte da valore

sopra soglia ma che resta costante nel t = molto ≠ da pz che parte da valore basso ma che ↑ nel t)

I marcatori devono sempre essere rapportati al singolo paziente perché possono essere modificati

→

(↑) da diverse condizioni es.:

• →

CEA, uno dei più aspecifici = fumatori cut-off più alto

alcol

numerose patologie benigne, come apparato gi (polipi,

diverticoli, malattie croniche infiamm. intest.,

pancreatiti)/reni/polmoni

• CA 19.9 = pancreatite cronica, ittero

• CA 15.3 = patologie del fegato, pancreatiti acute, patologie del collagene

• CA 125 = ciclo mestruale, gravidanza, endometriosi, versamenti pleurici, asciti

• PSA, ormoni tiroidei = indagini diagnostico-terapeutiche (esplorazione rettale, biopsia

prostatica, ago-aspirato tiroide)

• Marcatori k mammario = ct

* = condizioni in cui utilità marcatore è >rmente consolidata 5

TUMORI EREDITARI

FAMILIARITÀ = + casi di k in famiglia, non associati a una sindrome ereditaria (no pattern specifici)

10% k + comuni

k dovuti a interazione tra fattori ambientali e predisposizione genetica legata a polimorfismi a bassa

→

1

penetranza e alta frequenza (tanti non noti) ↑ di poco rischio, a fare la differenza sono i fattori

→

ambientali spesso = per membri di una famiglia (ciò spiega la familiarità)

Di solito, insorgenza in età avanzata

Spesso saltano delle generazioni (proprio per bassa penetranza)

Gli istotipi rari sono poco frequenti ≠

EREDITARIETÀ = k ereditati dovuti a mutazioni costituzionali che si trasmettono da una generazione

all’altra (geni ad alta penetranza)

In generale, costituisce 2% dei fattori di rischio per k

→

Sono sindromi ereditarie ↑ molto rischio, ruolo fattori ambientali + marginale

→

Pattern peculiare di tipo di k ed età insorgenza spesso aggregazione (+ casi di k nella stessa

famiglia), verticalità (k compare in generazioni successive) e insorgenza precoce

Importante identificare soggetti a rischio per prevenzione e diagnosi precoce

Geni implicati in formazione k classificati in 3 gruppi:

• Protoncogeni

• Geni oncosoppressori

• Geni caretakers (concettualmente assimilabili agli oncosoppressori)

PROTONCOGENI

Codificano segnali che stimolano ciclo cellulare

Comprendono:

• fattori di crescita/trasduzione

• R intracellulari

• R transmembrana per fattori di crescita

• trasduttori intracellulari del segnale

• proteine che controllano ciclo cellulare →

Vanno incontro a mutazioni dominanti (basta 1 allele mutato) che ↑ funzione proteina

mutata/proteina normale in quantità ↑

1 Penetranza = % di persone con uno specifico genotipo che manifestano concretamente il fenotipo.

Bassa penetranza (/penetranza incompleta) = non tutti i soggetti manifestano il fenotipo. 6

GENI ONCOSOPPRESSORI

Classe molto eterogenea

Producono:

• fattori -| ciclo cellulare/pro-apoptotici

• // coinvolti in mantenimento stabilità genoma

Sono geni:

1. Direttamente coinvolti in regolazione ciclo cellulare, es

a. RB1, gene del retinoblastoma

2

b. TP53 gene di p53

2. Coinvolti in -| da contatto, es. NF2 gene della neurofibromatosi

→

Vanno incontro a mutazioni recessive che ↓ funzione compatibile con la vita perché allele sano

→

sopperisce. Se però secondo hit (mutazione allele sano) = perdita di funzione rischio k

Es. RETINOBLASTOMA = raro k infantile dei retinoblasti (ca 1/20000 nati)

→

forma ereditaria circa 40% casi

→

2 possibili fenotipi bilaterale, multifocale, pz + giovani (1)

monolaterale, età tardiva (2)

per spiegarlo = ipotesi dei “two hits” (= k insorge quando entrambe copie

gene con mutazione inattivante)

• 1, k ereditari = pz nasce con cell. somatiche con 1 allele già mutato

→

ereditato poi mutazione allele sano

• →

2, k sporadici = pz nasce senza mutazioni in tempi ≠ subisce due

mutazioni di RB1 nella cell. somatica

GENI CARETAKERS

→

Codificano enzimi di riparazione DNA contribuiscono a integrità genoma

→

Mutazione = instabilità genomica ↑ p mutazione altri geni per perdita capacità riparazione danni

→

DNA ≠ oncosoppressori mutazione = trasformazione tumorale

Es. BRCA1/2 = riparano danno a doppia elica DNA (ricombinazione omologa) (nell’uomo si manifesta

fenotipicamente molto meno che nella donna)

K EREDITARI

Caratteristiche:

• Trasmissione autosomica dominante, penetranza elevata

2 →

Entra in funzione quando avverte danno DNA se riparazione, ciclo continua ≠ altrimenti, apoptosi 7

• Aggregazione

• →

Verticalità si manifesta in tutte le generazioni

• Insorgenza precoce

• →

Frequente molteplicità tumorale diagnosi di + k nello stesso pz e nella stessa famiglia

o sincroni = compaiono insieme

o metacroni = a distanza di t

Es. = k multipli colon in sindromi ereditarie k colon, k bilaterale mammella in sindrome

k ereditario di mammella e ovaio

• Associazione con specifiche sindromi ereditarie

Es. = k mammella e ovaio in sindromi BRCA1/2, colon ed endometrio in sindrome di

Lynch tipo 2, colon e k sebacei in sindrome di Muir-Torre

• ↑ frequenza istotipi rari

Es. = k midollari colon retto in sindrome di Lynch

SINDROMI TUMORALI EREDITARIE principali:

• Retinoblastoma

• Sindrome del k ereditario della mammella e dell’ovaio (BRCA1/2)

• Sindrome di Lynch (k colorettale ereditario non poliposico, HNPCC), la forma eredo-familiare

+ nota e frequente di k colon retto

• Sindrome di Putz-Jeghers

• Sindrome di Li Fraumeni

• Sindrome di Von Hippel Lindau

• MEN 1 e MEN2 (Neoplasia Endocrina Multipla)

• Neurofibromatosi 1 e 2

• Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP)

• Poliposi Adenomatosa Familiare Attenuata (AFAP)

• Sindrome di Gardner

• Sindrome di Turcot

• Sindrome di Muir-Torre

K EREDO-FAMILIARE DELLA MAMMELLA E DELL’OVAIO

K mammella insorgono molto prima di sporadici ≠ k ovaie non molto prima

Rientrano in questa sindrome = meno del 10% k mammella

5-10% k ovaie

Chirurgia preventiva = mastectomia e/o ovariectomia →

K mammella ereditari = 10-15%, principalmente BRCA1/2 protocolli di prevenzione ben chiari

→

Altri geni che predispongono protocolli di prevenzione in discussione, si valuta caso per

caso: 8

• →

P53 Li Fraumeni

• →

CDH1 = oncosoppressore codificante caderina (contatto cellula-cellula) ↑

rischio k lobulari mammella, k gastrico a cellule con castone

• →

PTEN sindrome di Cowden = diagnosi difficile, amartomi multipli in ≠ tessuti,

↑ rischio k mammella, tiroide, endometri, rene, colon retto

• PALB2 = rischio paragonabile a BRCA1/2

• →

rispetto ai precedenti, varianti meno rare e a penetranza moderata ATM e

CHEK2 = prevenzione e sorveglianza meno rigide

BRCA1/2 = rischio cumulativo nella vita per k mammella 50-80% ≠ 13% popolazione generale

inoltre, questo ↑ in base a n parenti affetti

→

per ovaio 40% BRCA1 e ca 20% BRCA2 di molto > a popolazione generale (1-2%) +

diagnosi difficile e tassi di guarigione < rispetto a mammella

da ricordare che predispone anche a k anche i maschi, infatti, si ha ↑ rischio melanoma

e k pancreas (quindi sia m che f) + rischio k mammella m 5-7% ≠ 0,1% popolazione

generale + 25% k prostata

→

DIAGNOSI = se sospetto sindrome percorso diagnostico di oncogenetica:

• anamnesi con ricostruzione storia personale e familiare

• stima, tramite algoritmi, p presenza mutazione ereditaria in base a

o n parenti affetti e grado di parentela

o pattern di ereditarietà (es. salto di generazione)

o età insorgenza k

o eventuale presenza k multipli nello stesso soggetto

o n ed età parenti sani

• →

eventuale test genetico per ogni sindrome ci sono criteri di classificazione

rischio k per inviare a consulenza genetica (complicata e costosa) solo pz con

→

rischio k alto es. n minimo di parenti affetti, età di insorgenza specifiche, k

multipli

per questa sindrome il test genetico si fa quando:

o 1 solo caso in parente: < 36 anni

< 50 con k bilaterale mammella

m con k mammella

con k mammella + k ovaio

< 60 con k triplo negativo

con k ovarico epiteliale ad alto grado

o 2 parenti con k mammella < 50 anni e/o con 2 k primari

o 3 parenti con k mammella e/o ovaio e/o esocrino del pancreas

Necessario approccio globale al problema per ripercussioni psico-emotive (paura di sviluppare k, ma

anche di aver trasmesso l’alterazione ai figli), sociali, economiche e sanitarie 9

→ intervengono quindi ≠ figure = oncologo, radiologo, genetista, psicologo

Pz può anche decidere di non fare subito test genetico, ma deve poterlo fare quando vuole

COUNSELING GENETICO = importante per decidere percorso preventivo e terapeutico in

→

quanto dipendono da mutazione BRCA1/2 farmaci specifici (es. PARP -|),

> sensibilità a ct, opzioni chirurgiche ≠

2 livelli di consulenza:

1. CONSULENZA ONCOGENETICA CONVENZIONALE = se risultato test non ha

implicazione medica che rende necess