Appunti di Farmacologia e farmacoterapia sull'ipercolesterolemia

FARMACOLOGIA E FARMACOTERAPIA

La farmacologia è lo studio dei farmaci (caratteristiche, proprietà natura del farmaco, meccanismo d’azione,

effetti collaterali ecc.)

La farmacoterapia descrive l’impiego dei farmaci per curare una o più malattie. Quando si parla di

farmacoterapia si parla di indicazioni all’uso dei farmaci o di impieghi terapeutici dei farmaci.

Per l’esame orale: bisogna sapere la natura del farmaco, il meccanismo d’azione (come funziona), la via di

somministrazione, gli impieghi terapeutici (indicazioni all’uso: in quali malattie utilizzare il farmaco in questione)

e gli effetti collaterali (tutti i farmaci hanno effetti collaterali).

TERAPIA CRONICA DELLE MALATTIE CARDIOVASCOLARI

L’infarto e l’ictus sono eventi patologici: l’infarto è un evento cardiaco (occlusione di un’arteria a livello

cardiaco), l’ictus invece è un occlusione a livello cerebrale. Entrambi appartengono alla categoria delle malattie

cardiocerebrovascolari. Le malattie cardiovascolari sono estremamente comuni e rappresentano la prima

causa di morte nel mondo.

Quando si parla di malattie cardiovascolari si fa riferimento alle malattie ischemiche, cioè malattie causate da

un’ischemia, una condizione in cui la richiesta di O dell’organo è superiore rispetto all’offerta: all’organo non

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arriva abbastanza ossigeno e questa condizione si verifica perché si forma un trombo che determina l’ischemia.

Quindi la malattia cardiovascolare è una malattia su base ischemica.

L’ischemia è causata dal trombo, una forma patologica del coagulo, composto da fibrina (un prodotto finale

della coagulazione) e piastrine/aggregato piastrinico (derivate dal processo di attivazione piastrinica).

Il trombo è costituito dagli stessi componenti del coagulo (network di fibrina e aggregato piastrinico), ma ne

costituisce una forma patologica e si forma in aree dove non dovrebbe causando danno al tessuto circostante.

Quando si parla di malattie cardiocerebrovascolari si parla di arterie. Le arterie del cuore sono le coronarie. Se il

trombo si forma in una delle arterie del cuore si avrà un infarto.

Il trombo può essere anche occlusivo e può occludere totalmente il vaso; ciò implica che la porzione di organo a

valle dell’occlusione non sarà correttamente irrorata e questo porterà alla morte di quell’area del cuore.

Quindi l’ischemia è su base trombotica.

Perché si forma un trombo? si forma perché c’è una placca ateromasica (è la causa che porta alla formazione

del trombo) che si forma tramite il processo dell’aterosclerosi.

L’aterosclerosi di per sé non è sintomatica ed è un processo che dura anni: nel tempo nelle arterie possono

formarsi delle lesioni: l’endotelio comincia ad essere alterato e permette la deposizione di cellule circolanti

nello spazio sotto-endoteliale, soprattutto monociti, che si convertono in macrofagi e si ingolfano di colesterolo.

Tutto porta all’aumento delle dimensioni della placca ateromasica fino a possibile rottura della placca stessa.

È da tenere presente che il deposito di colesterolo è indispensabile alla formazione della placca.

L’aterosclerosi è in parte una malattia infiammatoria. È più corretto dire che possiede una componente

infiammatoria, proprio perché c’è un danno endoteliale.

Il deposito lipidico (colesterolo) permette la formazione della placca ateromasica. Tra i lipidi circolanti nel

sangue ci sono trigliceridi, acidi grassi, colesterolo, fosfolipidi. I lipidi circolanti sono trasportati grazie alle

lipoproteine (gli acidi grassi, invece, sono trasportati dall’albumina). Tra i lipidi circolanti quello che si deposita è

il colesterolo e fa aumentare la placca perché viene captato dai macrofagi posizionati sotto la placca

endoteliale.

La placca occupa parte del lume del vaso e può eventualmente rompersi. Se la placca restasse silente (non si

rompe) non causa danno e per questo i soggetti affetti sono asintomatici. Nella gran parte dei casi infatti la

placca è asintomatica.

L’aterosclerosi è asintomatica fino a quando una placca si rompe. Se si rompe la placca, fuoriesce materiale

trombogeno che attiva i due processi di coagulazione e attivazione piastrinica dando origine alla trombosi. È il

fenomeno trombotico che dà la malattia/che dà l’evento (infarto o ictus). A questo punto l’evento sarà

sintomatico.

Una caratteristica importante delle placche ateromasiche è che molte di esse rimangono silenti per tutta la vita

non provocando sintomi. Tuttavia, quando una placca si rompe, si verifica un evento acuto.

La sindrome coronarica acuta (ACS) è uno degli eventi più comuni in cui si verifica questa rottura a livello del

miocardio e perciò è collegata all’infarto.

L’ictus invece si verifica quando una placca ateromasica si rompe in un’arteria cerebrale, mentre l’arteriopatia

periferica può manifestarsi in caso di occlusione delle arterie degli arti inferiori (sintomo=fatica nel

camminare/dolore alle gambe durante la camminata).

Quindi i distretti colpiti possono essere cuore (SCA con sintomo dolore toracico), encefalo e arti.

Quindi quando la placca si rompe si ha il sintomo e la malattia diventa un’emergenza.

L’aterosclerosi dura negli anni ed è asintomatica: alcune placche non si rompono mai.

Perché allora le placche si rompono?

La crescita della placca è per lo più dovuta a un accumulo di lipidi e quel lipide è il colesterolo. Il fenomeno che

determina l’evento è un fenomeno di trombosi.

L’aterosclerosi è asintomatico

La trombosi è sintomatica

La placca si forma in decadi (negli anni, inizia in giovane età e può avanzare) e l’evento avviene in pochi secondi.

L’evento cardiocerebrovascolare è sempre improvviso, imprevedibile e rapido: in pochi secondi il paziente

avverte il dolore.

Ci vogliono anni per formare una placca e poi per ragioni sconosciute alcune placche si rompono mentre altre

restano silenti per tutta la vita.

Identificare le placche che si rompono o meno sarebbe il “top” ma non siamo in grado di farlo.

Tecniche diagnostiche

Nelle arterie coronarie la tecnica più utilizzata per valutare le condizioni è la coronarografia, una tecnica

invasiva che prevede l’infusione di un liquido di contrasto che consente di fare una fotografia dei vasi.

L’occlusione in termini clinici prende il nome di stenosi e definisce un restringimento del lume del vaso a causa

di una placca cresciuta sulla sua parete e può diventare importante tanto da occludere più del 70% del lume del

vaso stesso.

Questa tecnica consente di vedere le placche ma non dice niente sulla tipologia di placca (non dice se la placca

è stabile o no).

È comunque oggi la tecnica più utilizzata per valutare le condizioni delle coronarie.

Le placche instabili, che sono prone alla rottura, hanno alcune caratteristiche, soprattutto due. Esse hanno:

1. Un cappuccio fibroso/copertura sottile

2. Un deposito di colesterolo molto significativo: la placca che andrà facilmente a rompersi è quella che

avrà captato più colesterolo.

Quindi limitare il deposito di colesterolo fa si che ci siano meno eventi.

Un’altra caratteristica è quella di essere particolarmente infiammata (possiede stato infiammatorio

particolarmente evidente). Si è tentato l’utilizzo di farmaci antinfiammatori per la cura dell’aterosclerosi, ma

tipicamente questa terapia non viene utilizzata. Nonostante siano stati fatti tentativi di trattare l'aterosclerosi

con farmaci antinfiammatori, la riduzione del colesterolo rimane il trattamento principale per limitare la

progressione della malattia e prevenire eventi cardiovascolari acuti. La riduzione del deposito di colesterolo ha

un effetto importante.

In realtà anche il colesterolo è una molecola proinfiammatoria; quindi rimuovendolo si può ridurre

l’infiammazione.

Non esiste una tecnica che identifichi le placche instabili. Se ci fosse

sarebbe importante perché ci permetterebbe di capire quanto aggressiva

deve essere la terapia.

Un’altra tecnica usata per vedere i vasi è quella ecografica (ecografia

doppler): una tecnica ultrasonografica che permette di vedere molto

bene le carotidi, ma non molto bene le coronarie. È per altro una tecnica

non invasiva. Ma non si può dire moltissimo sulla qualità della placca

(non ci dà informazioni qualitative sulla placca relative alla sua stabilità o

instabilità).

Un’altra tecnica poco usata in Italia è l’ecografia intravascolare, una tecnica invasiva ultrasonografica

eseguita all’interno del vaso che consiste nell’introduzione di un catetere all’interno del vaso stesso che

consente di osservare direttamente la placca. Per vedere le coronarie si accede dalla femorale e si prosegue

fino alle coronarie.

Questa tecnica consente anche di quantizzare la placca, cioè si può definire l’area della placca. È una tecnica

quantitativa, ma non qualitativa (non ci dice niente sulla qualità della placca e sulla sua stabilità.

In sostanza possiamo vedere le nostre arterie con tecniche anche invasive, ma senza avere

nessun’informazione sulla qualità della placca e sulla sua vulnerabilità. Una placca vulnerabile è una placca

instabile che più probabilmente porterà all’evento.

Prevenzione cardiovascolare

L’obiettivo della terapia è quello di prevenire l’evento cardiocerebrovascolare.

La prevenzione cardiovascolare è fondamentale per ridurre il rischio di eventi cardiocerebrovascolari e può

essere di due tipi:

• Primaria: che si rivolge a pazienti che non hanno mai avuto eventi

• Secondaria: che riguarda pazienti che hanno già avuto un evento. Il paziente che ha già avuto un evento

è un paziente che ha un rischio di avere un secondo evento molto elevato.

Come si attua la prevenzione?

Si attua attraverso la correzione dei fattori di rischio.

In un paziente in prevenzione secondaria l’intervento di prevenzione deve essere più aggressivo. La prevenzione

cardiovascolare in un evento secondario è fondamentale perché un paziente che ha già avuto un evento rischia

fortemente un secondo evento.

La prevenzione ha l’obiettivo di prevenire la trombosi e che l’evento avvenga.

Quindi la prevenzione si concentra principalmente sulla correzione dei fattori di rischio.

I fattori di rischio sono variabili misurabili e associati alla malattia. È importante sottolineare che la presenza di

un fattore di rischio non significa necessariamente avere la malattia, così come l’assenza di fattori di rischio non

vuol dire necessariamente non avere malattia (non è una garanzia, ma una probabilità).

Affinché un fattore di rischio sia riconosciuto, deve avere delle caratteristiche:

• Forte associazione

• Effetto dose-risposta

• Temporalità: deve esserci prima della malattia

• Consistenza dell’evidenza

• Plausibilità biologica

• Sperimentazione: ci devono essere studi che dimostrano che il fattore di rischio sia tale. Si tratta di

studi di intervento o di popolazione (studi epidemiologici – studio di Framingham). Gli studi di

popolazione ci dicono solo se esiste una associazione che non per forza è causale.

L’accumulo di colesterolo (ipercolesterolemia) è un fattore di rischio cardiovascolare importante, poiché

l’aumento dei livelli di colesterolo nel sangue è direttamente correlato ad un incremento degli eventi

cardiovascolari.

Quando si parla di malattia, possiamo fare riferimento a due concetti chiave:

• Frequenza o prevalenza di una malattia: questo dato descrive la % di malati in una certa popolazione. È

una fotografia statica. Ci dice per esempio che in alcune popolazioni alcune malattie sono frequenti o

meno

• Incidenza: rappresenta il numero di nuovi casi di malattia in un arco temporale che normalmente

riferisce a un anno. Numero di nuovi casi nell’anno.

In generale, prevalenza e incidenza vanno di pari passo: se aumenta l’una, aumenta l’altro.

Ad esempio, con l’aumento dei livelli di colesterolo, aumenta la prevalenza delle malattie cardiovascolari, ed

è per questo che il colesterolo svolge un ruolo fondamentale non solo nella crescita della placca ateromasica,

ma anche nel renderla più instabile e suscettibile a rotture che possono portare a eventi acuti come infarti o

ictus.

Tuttavia, Il colesterolo non è il solo fattore di rischio. Ce ne sono altri e sono distinti in:

• Fattori di rischio non modificabili: sono fattori che non possono essere cambiati o controllati, ma che

influenzano comunque il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari. Essi includono l’età (il rischio

aumenta con l’età), il genere (le donne, soprattutto in età fertile, sono parzialmente protette dalle

malattie cardiovascolari, tuttavia dopo la menopausa, il rischio per le donne tende ad aumentare e a

convergere con quello degli uomini), la storia personale della malattia CV (se un paziente ha già avuto

un episodio di malattia cardiovascolare, è più probabile che sviluppi altri eventi in futuro), la storia

familiare di malattia CV (la predisposizione genetica è fondamentale. Se i familiari stretti hanno avuto

eventi cardiovascolari, il rischio del soggetto aumenta notevolmente). Quindi è importante considerare

in un paziente se i familiari hanno avuto eventi. La storia familiare è importante e sottende la genetica

del soggetto.

La genetica gioca un ruolo determinante nel definire il rischio individuale di sviluppare malattie CV.

• Fattori di rischio modificabili: sono fattori che, se controllati o trattati, possono ridurre

significativamente il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari. I principali fattori di rischio

modificabili includono: la dislipidemia, diabete mellito, obesità e ipertensione arteriosa (e fumo).

Per dislipidemie, diabete e ipertensione esistono molti farmaci (non tanti per l’obesità). L'obesità è un

fattore che può essere più difficile da trattare, e la gestione richiede un cambiamento dello stile di vita,

insieme ad approcci terapeutici che vanno oltre i farmaci.

Questi sono i fattori di rischio conosciuti e validati modificabili.

Il medico interverrà maggiormente su questi fattori. Il paziente secondario deve essere trattato per i

fattori di rischio modificabili in maniera più aggressiva.

In conclusione, le malattie cardiovascolari sono malattie su base aterosclerotica, dove l'accumulo di

colesterolo e l'infiammazione contribuiscono alla formazione di placche nelle arterie. La gestione dei fattori di

rischio, sia modificabili che non modificabili, è essenziale per la prevenzione e il trattamento di queste malattie.

DISLIPIDEMIA

La crescita della placca ateromasica è soprattutto dovuta all’accumulo lipidico di colesterolo. Più colesterolo è

presente nella placca, più questa diventa instabile. Se la placca è instabile può rompersi e determinare l’evento.

Come avviene l’accumulo di colesterolo?

Le lipoproteine trasportano i lipidi nel sangue e il colesterolo può depositarsi nelle pareti arteriose. Esiste un

sistema lipoproteico che, se attivato, è in grado di rimuovere il colesterolo dalle arterie.

Quindi il colesterolo può essere portato nelle placche ateromasiche dal sangue (colesterolo circolante), ma

esiste anche un meccanismo in grado di rimuoverlo (efflusso di colesterolo).

Le LDL (lipoproteine a bassa densità), conosciute come “colesterolo cattivo”, sono lipoproteine aterogene, cioè

promuovono la formazione di placche ateromasiche. Le HDL (lipoproteine ad alta intensità) sono definite

“colesterolo buono” perché hanno un effetto anti-aterogeno: non solo non contribuiscono alla formazione delle

placche, ma sono in grado di rimuovere il colesterolo dalle arterie, favorendo il suo efflusso.

Le LDL sono aterogene

Le HDL antiaterogene