Esercitazione 6: regressione multipla e C-peptide

Esercitazione 6

Stima di un modello di regressione multipla

Modelli di Sistemi Biologici

Obiettivo del documento. Questo file raccoglie in forma ordinata e discorsiva tutto

cio che bisogna saper dire all’orale sull’Esercitazione 6: contesto fisiologico del C-peptide,

database di Van Cauter, analisi monovariata, regressione lineare multipla, selezione ste-

pwise forward, statistiche di qualita, significativita, intervalli di confidenza, analisi dei

residui, predizione personale e trasformazione nelle parametrizzazioni biesponenziale e bi-

compartimentale.

Documento generato per preparazione all’esame orale

Modelli di Sistemi Biologici Esercitazione 6

Indice

1 Obiettivo e idea generale dell’esercitazione 2

2 Contesto fisiologico: perche il C-peptide e importante 2

3 Database di Van Cauter e variabili considerate 3

3.1 Covariate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

3.2 Parametri da predire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

3.3 Perche non si stimano direttamente i parametri compartimentali . . . . . . . . . . . 4

4 Analisi monovariata preliminare 4

5 Codifica delle variabili categoriche 5

6 Interazioni con il sesso 6

7 Modello di regressione lineare multipla 6

2 2

R R

8 Valutazione della qualita del modello: e 7

adj

9 Algoritmo stepwise forward 7

10 Modelli selezionati e risultati numerici 8

10.1 Coefficienti stimati, CV e intervalli di confidenza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

11 Test F e significativita del modello 10

12 Covarianza dei coefficienti, CV e intervalli di confidenza 11

13 Analisi dei residui 12

14 Predizione personale dei parametri della cinetica 14

14.1 Esempio numerico didattico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

15 Dalla parametrizzazione Van Cauter alla biesponenziale 15

16 Dalla biesponenziale al modello bicompartimentale 16

17 Intervalli di confidenza dei parametri trasformati 16

18 Le tre parametrizzazioni finali 17

19 Collegamento con le esercitazioni precedenti 18

1

Modelli di Sistemi Biologici Esercitazione 6

20 Domande probabili all’orale 18

21 Errori da evitare 19

22 Discorso orale completo 20

23 Mini-scheda finale 20

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1 Obiettivo e idea generale dell’esercitazione

L’Esercitazione 6 studia un problema diverso rispetto alle esercitazioni immediatamente precedenti.

Nelle Esercitazioni 3 e 4 i parametri della cinetica del C-peptide venivano stimati direttamente da

dati sperimentali ottenuti dopo un bolo di C-peptide sintetico. In quel caso il flusso logico era:

bolo di C-peptide misure di concentrazione stima dei parametri cinetici.

→ →

Qui invece l’obiettivo e evitare, quando possibile, l’esperimento ingresso-uscita. L’idea e usare un

modello statistico costruito su un grande database di soggetti per predire i parametri della cinetica

a partire da covariate semplici del soggetto, come eta, sesso, altezza, peso, indice di massa corporea

e superficie corporea. Il flusso diventa:

covariate del soggetto modello di regressione parametri della cinetica del C-peptide.

→ →

Figura 1: Flusso concettuale dell’Esercitazione 6: dai dati antropometrici e clinici alla cinetica del

C-peptide.

Dal punto di vista dell’esame orale, la frase centrale e la seguente: non si sta piu stimando

la cinetica da una curva sperimentale individuale, ma si sta predicendo la cinetica

Questo rende

tramite regressione multipla usando covariate antropometriche e cliniche.

l’approccio meno invasivo e piu pratico, ma anche piu dipendente dalla qualita del database e dalle

ipotesi statistiche del modello.

2 Contesto fisiologico: perche il C-peptide e importante

Il C-peptide e co-secreto con l’insulina su base equimolare. Questo significa che, quando il pancreas

produce insulina endogena, produce anche C-peptide in quantita molare equivalente. Tuttavia, ri-

spetto all’insulina, il C-peptide ha una proprieta molto utile: non viene estratto in modo significativo

dal fegato prima di entrare nel circolo sistemico. Per questo motivo la sua concentrazione plasmatica

e spesso piu informativa della sola insulina per studiare la secrezione insulinica.

La cinetica del C-peptide viene solitamente descritta con un modello a due compartimenti. La

risposta impulsiva del modello e biesponenziale:

−α −α

t t

C(t) = A e + A e .

1 2

1 2

In termini compartimentali, il modello puo essere rappresentato con un compartimento accessibile,

in cui si osserva la concentrazione plasmatica, e un secondo compartimento periferico. I parametri

3

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compartimentali descrivono l’eliminazione e gli scambi tra compartimenti:

k , k , k , V .

01 12 21 1

L’esercitazione, pero, non stima direttamente questi parametri: usa un livello intermedio, cioe la

parametrizzazione proposta da Van Cauter.

3 Database di Van Cauter e variabili considerate

Il codice carica il database con:

run dati_vc.m

regressori = dati(:,1:7);

parametri = dati(:,8:11);

Ogni riga della matrice rappresenta un soggetto. Le prime sette colonne sono le covariate, cioe

dati

le variabili esplicative; le ultime quattro colonne sono i parametri cinetici da predire.

3.1 Covariate

Le covariate considerate sono:

Colonna Variabile Significato

1 Stato di salute normale, obeso, diabetico

2 Sesso maschio/femmina

3 Eta eta del soggetto

4 Altezza altezza in metri

5 Peso peso in kg

6 BMI body mass index

7 BSA body surface area

Il BMI e calcolato come: P eso .

BM I = 2

Altezza

La BSA, cioe la superficie corporea, e calcolata come: 0.725 0.425

· ·

BSA = 0.20247 Altezza P eso .

3.2 Parametri da predire

Le quattro variabili dipendenti sono:

Colonna Parametro Interpretazione

8 Volume volume di distribuzione

9 emivita della componente rapida

t

1/2,corto

10 emivita della componente lenta

t

1/2,lungo

11 Fraction rapporto tra le componenti esponenziali

La e definita come:

Fraction A 1

F raction = ,

A + A

1 2

cioe rappresenta il peso relativo della componente esponenziale rapida rispetto alla somma delle due

ampiezze. 4

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3.3 Perche non si stimano direttamente i parametri compartimentali

Una domanda molto probabile e: perche non predire direttamente , , e ?

k k k V

01 12 21 1

La risposta e che i parametri scelti da Van Cauter hanno una relazione piu regolare e piu vicina alla

linearita con le covariate antropometriche. La regressione lineare multipla funziona bene se la varia-

bile dipendente puo essere descritta in modo ragionevole come combinazione lineare dei regressori.

Usare direttamente parametri cinetici o coefficienti esponenziali potrebbe produrre relazioni meno

lineari e quindi modelli peggiori.

Quindi la scelta e: covariate → {V olume, t , t , F raction}

1/2,corto 1/2,lungo

anziche: covariate → {k }.

, k , k , V

01 12 21 1

4 Analisi monovariata preliminare

La prima richiesta della traccia e effettuare un’analisi monovariata, cioe confrontare ogni parametro

della cinetica con ciascuna covariata. Il codice fa una figura per ogni parametro e un subplot per

ogni regressore:

for k=1:p

figure(k)

sgtitle(nomi_parametri{k})

for i=1:n

subplot(3,3,i)

if i<3

boxplot(dati(:,k+7),dati(:,i))

else

scatter(dati(:,i),dati(:,k+7))

end

end

end

Per le variabili categoriche, come stato di salute e sesso, il codice usa i boxplot. Per le variabili

quantitative, come eta, altezza, peso, BMI e BSA, usa scatter plot.

5

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Figura 2: Esempio di analisi monovariata: volume di distribuzione rispetto alle covariate.

Questa analisi non decide ancora il modello finale, ma serve a capire quali covariate potrebbero essere

piu informative. Per esempio, il volume puo essere associato alla dimensione corporea e quindi alla

BSA; alcune emivite possono avere relazioni con eta, BMI o altezza.

5 Codifica delle variabili categoriche

Lo stato di salute ha tre livelli: normale, obeso e diabetico. Non e corretto inserirlo direttamente in

regressione come numero 0, 1 o 2, perche questo imporrebbe un ordine quantitativo artificiale. Un

diabetico codificato con 2 n