Esercitazione 3: Stima di modelli ingresso-uscita

Corso di Modelli di Sistemi Biologici

Esercitazione 3

Stima di modelli ingresso-uscita

Dispensa per esame orale con teoria, codice MATLAB, grafici, residui e modelli di

popolazione

Documento di studio

21 giugno 2026

Modelli di Sistemi Biologici Esercitazione 3

Indice

1 Obiettivo generale dell’esercitazione 2

2 Dati sperimentali e pre-processing 2

2.1 Sottrazione del basale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

2.2 Eliminazione del tempo 0 e del minuto 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

3 Modelli ingresso-uscita a somma di esponenziali 4

3.1 Modello monoesponenziale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

3.2 Modello biesponenziale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

3.3 Modello triesponenziale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

4 Scelta dei valori iniziali 4

p

0

4.1 Perche’ + + 10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

≈

A B C

5 Modello dell’errore e matrice di covarianza 6

6 Minimi quadrati non pesati: LS 7

6.1 Predizioni LS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

7 Minimi quadrati pesati: WLS 8

8 Confronto tra LS e WLS 9

8.1 Risultati numerici rappresentativi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

9 Criteri AIC, SC e MDL 10

10 Precisione delle stime parametriche 11

11 Perche’ WLS e’ l’approccio corretto 11

12 Modelli di popolazione 11

12.1 Naive Averaged Data: NAD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

12.2 Naive Pooled Data: NPD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

12.3 Standard Two-Stages: STS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

12.4 Dove sono parametri e predizioni nel codice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

12.5 Risultati rappresentativi dei modelli di popolazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

13 Perche’ nei modelli di popolazione si usa il biesponenziale 14

14 Global Two-Stages: GTS 14

1

Modelli di Sistemi Biologici Esercitazione 3

15 Domande probabili d’orale 14

16 Risposta orale completa 15

17 Errori da evitare 16

18 Mini-scheda finale 16

2

Modelli di Sistemi Biologici Esercitazione 3

1 Obiettivo generale dell’esercitazione

L’Esercitazione 3 riguarda la a partire da dati sperimentali. A

stima di modelli ingresso-uscita

differenza delle prime due esercitazioni, in cui i parametri del modello erano noti e l’obiettivo era

simulare una risposta, qui il problema e’ inverso: sono disponibili dati di concentrazione plasmatica

e bisogna stimare i parametri del modello che meglio li descrive.

L’esperimento riguarda la cinetica del un peptide secreto insieme all’insulina. A ciascun

C-peptide,

soggetto viene somministrato un bolo di C-peptide sintetico e si misura nel tempo la concentrazione

plasmatica risultante. I dati sono disponibili per 7 soggetti.

Formula chiave

Nelle esercitazioni 1 e 2 si faceva:

parametri noti simulazione della risposta.

⇒

Nell’Esercitazione 3 si fa invece:

dati sperimentali stima dei parametri.

⇒

L’obiettivo operativo e’ stimare modelli a 1, 2 e 3 esponenziali usando due criteri:

LS: minimi quadrati non pesati,

WLS: minimi quadrati pesati.

Si devono poi confrontare fitting, residui, valore del funzionale minimizzato, indici di merito e

precisione delle stime.

2 Dati sperimentali e pre-processing

Il codice importa i dati dei 7 soggetti con comandi del tipo:

[t1,conc1]=textread(’DatiCPsog1.dat’,’%d%f’,’headerlines’,4,’delimiter’,’t’);

...

[t7,conc7]=textread(’DatiCPsog7.dat’,’%d%f’,’headerlines’,4,’delimiter’,’t’);

Ogni file contiene una prima colonna con il tempo, espresso in minuti, e una seconda colonna con la

concentrazione plasmatica, espressa in pmol/ml. La dose di C-peptide sintetico somministrata e’:

= 49650 pmol.

D

Il coefficiente di variazione dell’errore di misura e’:

= 0.04 = 4%.

CV

2.1 Sottrazione del basale

Il codice seleziona un soggetto e poi sottrae il basale:

basale=conc(1);

conc=conc-basale; 3

Modelli di Sistemi Biologici Esercitazione 3

Il dato al tempo zero e’ misurato prima della somministrazione del bolo e rappresenta il C-peptide

endogeno gia’ presente nell’organismo. La concentrazione misurata dopo il bolo contiene quindi due

contributi: (t) = + (t).

C C C sintetico

totale basale

Poiche’ l’obiettivo e’ studiare la cinetica del C-peptide sintetico iniettato, si lavora sulla risposta alle

differenze: ∆C(t) = (t) −

C C .

totale basale

Da dire all’orale

Sottraggo il basale perche’ voglio modellare la risposta dinamica prodotta dal bolo di C-peptide

sintetico, non il livello endogeno gia’ presente prima dell’esperimento. Assumendo il sistema

lineare attorno allo stato basale, posso lavorare sulla perturbazione rispetto allo steady-state.

2.2 Eliminazione del tempo 0 e del minuto 1

Il codice elimina i primi due punti:

conc(1:2)=[];

t(1:2)=[];

Il tempo 0 viene eliminato perche’, dopo la sottrazione del basale, vale zero e non rappresenta la

risposta al bolo. La misura al minuto 1 viene eliminata perche’ il testo dell’esercitazione specifica che

non deve essere usata nel fitting: a quel tempo la sostanza potrebbe non essere ancora uniformemente

distribuita nel compartimento plasmatico. Il problema e’ quindi un problema di mescolamento.

Errore da evitare

Non bisogna usare il dato al minuto 1 nella stima. Non e’ un dato semplicemente rumoroso:

e’ un dato potenzialmente non rappresentativo della concentrazione media plasmatica.

Figura 1: Dati dei soggetti dopo sottrazione del basale. La curva evidenziata e’ un soggetto

rappresentativo usato per illustrare il fitting individuale.

4

Modelli di Sistemi Biologici Esercitazione 3

Interpretazione

Il grafico mostra che le curve hanno un andamento decrescente, ma con differenze individuali.

Questo giustifica la stima su singolo soggetto e, successivamente, l’introduzione di metodi di

popolazione.

3 Modelli ingresso-uscita a somma di esponenziali

La cinetica osservata viene modellata direttamente come funzione del tempo. Non si stimano

esplicitamente le microcostanti compartimentali, ma si usa una relazione ingresso-uscita tra bolo e

concentrazione osservata.

3.1 Modello m