Sostituzioni Nucleofile: teoria e esercizi con stereochimica

Sost.uz. nucleof.la al Csp3

Il termine "S_N" indica che sostituiamo un nucleofilo con un secondo nucleofilo. Può essere utile per la sintesi e avvengono anche a livello biologico. Sono reazioni che avvengono su un alcani che in genere non sono molto reattivi.

Non avvengono sugli alcani (anche detti paraffine = poco affini) tanto più che nessun c.d. un alcano lega un nucleofilo.

S_N1 -> S_N2

Esistono 2 tipi di "S_N".

Le 2 indica l'ordine della reazione. Le S_N1 e S_N2 avvengono su C sp3.

È importante capire se la reazione avviene con meccanismo S_N1 - S_N2 perché mi può determinare i tipi di prodotti che avrò.

Occorrente per le S_N2

• Un substrato contememem C sp3 elettrofilo.
• Un nucleofilo cioè specie con doppietto elettronico che puoi donare.

R - X + 1 Nu^- -> R - Nu + X^-

C sp3 nucleofilo nucleofilo uscente.

Sostituz. nucleofila al Csp3

Il termine "S_N" indica che sostituiamo un nucleofilo con un secondo nucleofilo. Può essere utile per la sintesi e avvengono anche a livello biologico. Sono reazioni che avvengono su un ossa che in generale non sono molto reattivi.

Non avvengono sugli alcani (anche detti paraffine = poco affini) tanto più che nessun C di un alcano lega un nucleofilo.

Esistono 2 tipi di "S_N": ₁ → S_N2.

Le 2 indica l'ordine della reazione. Le S_N1 e S_N2 avvengono su C sp3.

È importante capire se la reazione avviene con meccanismo S_N1 - S_N2 perché mi può determinare i tipi di prodotti che avrò.

Occorrente per le S_N2

• Un substrato contemporaneamente C sp3 elettrofilo.
• Un nucleofilo cioè specie con doppietto elettronico che può donare.

R - X + Nu^- → R - Nu + X^-

C sp3 nucleofilo nucleofilo uscente.

CH₃ — Cl + OH^- -> CH₃ — OH + (Cl)^-

CH₃ — Br + OCH₃^- -> CH₃ — OCH₃ + (Br)^-

CH₃CH₂CH₂ — I + HS^- -> CH₃CH₂CH₂ — SH + (I)^-

Tra i migliori substrati possibili per fare le S_N ci sono gli alogenuri alchilici.

Partendo da pi1 alogenuri alchilici possiamo ottenere alcoli, tioli, eteri ecc.

Affinché una risultatione avvenga facilmente uno del requisiti fondamentali è che l’uscita del gruppo uscente avvenga con facilità.

-> Un buon substrato sarà uno che h¡ un Ċelettrofilo e il gruppo uscente sia buono ad uscire.

C δ⁺ — Xδ^- + Nu^- -> C — Nu + (X)^-

La bontà del gruppo uscente è tanto maggiore quando la specie X^- è la base coniugata di un acido forte iCioè: molto stabile come base.

Tabella nucleofili

[Nu ALL'OSSIGENO] HO^-: Idrossido. R–O^-: Alcolossido _{Base coniug. Alcol}. HOH: Acqua. R–OH: Alcoli. R–COO^-: Carbossilato _{Basi, coniug. Ac. Carbossilici}.

[Nu ALL'AZOTO] NH₃: Ammoniaca. R–NH₂: Ammine 1^arie. R₂NH: Ammine 2^arie. R₃N: Ammine 3^arie.

[Nu al FOSFORO] [(CH₃)₃P]: Trimetilfosfina.

[Nu ALLO ZOLFO] HS^-: Ione idrolofilo. R–S^-: Ione tiolato _{Ione Mercapturo}. R₃S: Trioeteri.

[Nu ALL'ALOGENO] I^-: Ioduro. Br^-: Bromuro.

[Nu AL CARBONIO] ^-: C≡N^-: Cianuro. : C≡C–R: Acetiluro.

Per essere Nu serve possedere almeno un doppietto.

Le caratteristiche di basicità del gruppo uscente (cioè tanto più la base è stabile e quindi tanto più è debole tanto più volentieri esce), prevalgono sulla caratteristica del C di essere elettrofilo (s⁺).

I⁻ è un miglior gruppo uscente di F⁻ poiché è la base più debole.

HF -> Acido.

HI -> Acido forte.

SN2

"Sostituzione nucleofila Bi molecolare" Monostadio.

Monostadio = per arrivare ai prodotti si passa da un solo stato di transizione.

In questo punto nello SN2 abbiamo ben 3 molecole di substrato, Nu e x.

CH₃ - CH₂ - [Br]⁺ + CH₃ - O "meolosso"

V = k [sub]Nu.

Ordine = L + L = 2 (= > indica che è bimolecolare).

Numero di molecole coinvolte nello stadio lento della reazione.

Osservando in laboratorio che variando le concentrazioni del nucleofilo o del substrato (o tutte e due) la velocità di reazione cambia → Reaz Bimolecolare.

In una S_N2 è impossibile usare il postulato di Hammond perché non ci sono minimi di E vicino allo stato di transizione.

Dobbiamo usare la fantasia e lo stato di transizione che non è uno specie chimica vera e propria, senza sia diversa dai reag sia dai prodotti perché si distacca da essi, di molto a livello di E.

Dunque avverremo in un singolo stato di transizione, quello che ci possiamo immaginare è una cosa strana.

È importante la direzione dell'attacco!

Cariche dello stesso segno si respingono e cariche opposte si attraggono. Sarà logico pensare che l'attacco del nucleofilo al elettrofilo sarà dalla parte opposta del legame tra C-X (X = gruppo uscente)!

*In questa situazione ho che la lunghezza del legame H-O-C è quasi ottimale per potersi formare e quella C-Cl che si sta pian piano allungando per rompersi!

Solo nello stato di transizione si può immaginare avente 5 legami con 3H sullo stesso piano e gli altri 2 andranno in piani diversi.

Un attacco così fatto porterà ad avere prodotti, completamente il legame Nu-C in direzione opposta rispetto al legame di partenza dei reagenti -X!

Esempio ombrello al vento.

Il nuovo leg. (Nu - C) inizia a formarsi, sovrapponendo il doppietto presente nell'orbitale del nucleofilo con il lobo piccolo dell'orbitale molecolare C - X cioè quello fatto a caramella poiché è presente elettronegatività.

Per poi formarsi il legame normale Nu - C e liberare il gruppo uscente.

Sn2 "Sost. Nuc_l Bimolecolare" Monostadio "indica che la velocità di reazione è funzione delle concentrazioni di nucleofilo e substrato.

Ordine = 22 le molecole coinvolte nello stadio lento.

Indica che per arrivare da reag. a prod. si passa da l'iso_l stadio di transizione.

La specie "stato di trans" non è una vera e propria specie chimica E con 5 legami piramidale trigonale e non si può isolare.

SN1

"Sostituzione nucleofila Monomolecolare Bistadio".

v = k [sub]¹ ordine = 1.

Substrato Nucleofilo.

La velocità è proporzionale solo alla conc. del substrato (= ordine 1).

Ho 2 stadi di transizione ma la cosa importante è che ho in queste reazioni un intermedio (un minimo di energia) e l'energia di Attivazione è quella necessaria a passare dai reagenti al primo stadio di transizione.

Il primo S.T. è lo stadio lento!

Con tutte queste premesse è evidente che l'attacco, il meccanismo di reaz. sarà diverso dalle SN2!

Considera: nel S_N1 ho soltanto il substr. Non c'è il Nu. Il substrato da solo si trasforma nell'interm.

Nello stadio veloce della reaz., il Nu. reagisce con l'intermedio a dare i prodotti.

STL Stadio lento rottura legame C-X.

Una volta rotto quel legame il mio C sp³ è, rimasto con 3 sostituenti e un orbitale ibrido vuoto!

Mi diventa un carbocatione Sp².

Formato il carbocatione quel C⁺ sarà molto più elettrofilo del C⁺ di partenza.

Prodotto finale ottenuto con Nu che attacca il carbocatione.

Si rompe il leg. C-Br contemporan. il doppietto su O^- del CH₃O^- attacca l'elettrofilo.

Nelle S_N1 la reazione che mi conduce al carbocatione è reversibile? Sì o no? Da cosa dipende?

Sì! perché bisogna considerare che oltre al carbocatione ho formato anche bromuro che è un ottimo nucleofilo, quindi queste reazione è pure reversibile.

Ma è possibile arrivare ai prodotti finali che voglio perché così come Br^- può attaccare il carbocatione anche il metossido può farlo!

La reazione che prevede l'uscita del metossido dai prodotti è reversibile?

Per farla avvenire servirebbe che l'OCH₃⁻ fosse un buon gruppo uscente ma l'OCH₃⁻ è base coniugata del metanolo che NON è acido (debolissimo) quindi questa reazione inversa non avviene.

(terz-butil bromuro) → Sn1.

(etilbromuro) → Sn2.

Perché?

Cambia il tipo di carbonio:

• Primario (Sn2).
• Ternario (Sn1).

La natura del substrato detta il tipo di Sn che possiamo fare!

Immaginando un substrato metilico tipo.

L'attacco da dietro è molto favorito poiché quelli che hanno solamente legati H che non occupano molto posto sono molto piccoli quei gruppi.

Con un sostituente R' avendo primario comunque l'attacco da dietro comincia ad essere facile perché se pure c'è un gruppo alchilico ma i 2 H ingombrano poco spazio.

L'attacco da dietro è tanto più facile quanto meno il C è sostituito.

Metallico, primario, secondario, terziario.

Oltre all'ingombro sterico, un fattore determinante per cui può avvenire o meno una S_N1 è la natura del carbocatione.

Sono substrati secondari che, avendo sulle condizioni di reazione possiamo farli andare verso S_N2 o S_N1.

Il motivo per cui SN1 non avviene su substrati primari, esilettori medici, è dovuto alla formazione di carbocationi instabili che non si formano.

Carbocatione -> 3 sp² con carica +1 elettrone in meno.

Intermedio SN1.

Se il carbocatione (cioè intermedio di SN1) può esser stabilizzato allora potrà formarsi più facilmente.

Postulato di Hammond.

Carbocatione Intermedio.

Effetto induttivo.

Un ctanzario con vari gruppi alchilici che complessivamente sono elettrondonatori stabilizzano la carica + del carbocatione.

Stabilità dei carbocationi.

Effetto iperconiugativo.

Dimminuisce la lacuna elettronica del carbocati.

Effetto che si stabilisce nello spazio attraverso gli orbitali di legame con orbitali vuoti.

Un orbitale di legame C-H può mettersi circa parallelo all’orbitale sp del C e donare lui un po’ di densità elettronica (attraverso lo spazio).

Più gruppi alchilici ho e più iperconiugazione posso avere.

3^° + stabile del 2^° + stabile del 1^°.

Effetto induttivo. Effetto iperconiug. Stabilizzano il carbocatione.

Tutto ciò che favorisce S nl sfavorisce S el e viceversa.

Quando aspettarsi S_N1 e S_N2

S_N1

• Avviene su substrati terziari e secondari.
• Usando solventi polari protici favorisco S_N1.
• S_N1 = Cariche opposte separate.

S_N2

• Avviene su substrati metilici, primari e a volte secondari.
• Alte concentrazioni per favorire incontro Nu ed elettrofilo, e lavorare in solventi polari aprotici perché hanno carica più dispersa!! Favoriamo S_N2.
• S_N2 = Cariche negative disperse.

Ingold è uno dei ricercatori dei meccanismi S_N1 e S_N2.

Dimostrazione con stereochimica

La reazione SN2 avviene con lo stesso meccanismo flip flop delle ammine. I 3 sostituenti nel substrato puntano verso sx mentre nel prodotto sono a dx.

La SN2 comporta inversione dei sostituenti dell' "C" che subisce l'attacco.

SN2 —> Inversione —> C stereocentro che subisce l'attacco può succedere se ho solo un enantiomero come substrato mi trovo l'altro enantiomero come prodotto NON per forza mi cambia la direzione dei sostituenti. Da S a R ma non per forza, S diventa R o viceversa.

Se ho una SN1 avrò la rottura C-X senza presenza del Nu ma si forma l'carbocatione con l'attacco può avvenire in 2 perché distingue ogni uno con il 50% di probabilità.

Stereochimica scompare.

Dunque se partiamo da una molecola enantiopura, quello che avrò alla fine sarà sempre un oggetto chirale perché il centro stereogenico si mantiene sull'elettrofilo, ma mi si formerà una miscela racema!

(L'attacco su entrambe le parti è sempre vero anche quando il substrato è achirale e in quel caso anche il prodotto lo sarà.)

Sn2 Nu_I +.

Il cambio di stereochimica assoluta R o S è solo in funzione della priorità del Nu rispetto al gruppo uscente!

1. 2 - iodibutano (S).
2. 2 - butantiolo (R).

* Se il Nu in Sn2 ha stessa priorità del gruppo uscente allora l'inversione vi è anche della stereochimica assoluta.

2-cloro pentano (S).

2-pentanolo (R).

De/sostituenti.

Quindi, "inversione" è un fenomeno fisico che avviene sempre in SN2 ma il cambio di stereochimica assoluta dipende soltanto dalla priorità del Nu rispetto al gruppo uscente.

Priorità uguale: R->S e S->R.

Priorità diversa: R->R e S->S.

SN2.

COOH "Acido 2-bromo propanoico" (R).

COOH Acido 2-idrossi propanoico Acido Lattico (S).

COOH (R).

Domanda d'esame: possono piangere ossia is. O es, il giornale delle, Vanglossali can, canal 0 megafono; O la coram, coronna &55, dallo 2/filosofico pro, programma, come se.

Diversi, il &O 1 mes; possono dire 5 - victla &laqu;, verso s5[6.Esposto, ipoteso o, ch2 7 posso16.

CH₃-CH₂-CH=CH-CH₃ Cl ch2 2 ch ch3 Cl ch2 7 ch ch-Ch3 Le SN.

CH₃-CH₂-CH- Cl + Cl ch2 2 ch ch3 (CH₃)SN Sottovento: Cl ch2 2 . .2 . CH O OH(CH₃)CH₂-Br CH₃. SN2 + OH OH ch2 2 ch ch3 50% OH CH₃ ch2 c6 c-2-c6 C6 H3 Brcl Bch2 OH 50%.

3-Cloro 3-metil esano _(S) 50 % 3_-Esanolo _(S) + 50 % 3_-Esanolo _(R).

Qual è la rotazione specifica del (S)-3-cloro esano? => BO! Supponiamo sia α = -17°.

Allora α del prodotto finale post S_N1 è 0° poiché ho una miscela 50 % e 50 % R e S (racema).

Anche i 3_-Esanoli finali avranno una propria α specifica diversa da quella del 3_-cloro esano.

-C≡N "Nitrile".

C₂ -> centro stereogenico.

C₃ -> centro stereogenico.

3-bromo 2-etil butanonitrile.

Può il 3-bromo 2-etil butanonitrile partecipare come substrato per S_N?

Sì! È un bromuro secondario.

Con 2 centri stereog. si possono avere fino a 2² stereoisomeri.

(2S),(3R) - 3-bromo, 2-metil butanonitrile.

(2S), (3R).

Com Sn1 si formano 2 prodotti, visto che l'attacco può avvenire da 2 parti opposte del piano!

Forma "Meso".

α ≠ 0°.

α = 0° (Achirale).

Con Sn2 invece ho un solo prodotto perché l'attacco può avvenire solo dal retro (invertendo l'ordine dei sostituenti ma non per forza la stereochimica assoluta).

Rota la parte dietro di 180°.

Conformazione sfalsata più stabile!

Conformazione eclissata meno stabile.

Questo prodotto ha un piano di simmetria (tra il C2 e C3.

Il prodotto di una SN2 pura trasforma un composto chirale (come quello partenza 2S, 3R) in uno achirale!

λ=0.

Immaginiamo nella Sn1 il legame in rosso sia sia su.

Attacco da sopra il piano.

Attacco da sotto il piano.

Il nucleofilo avendo opportunità di poter attaccare o da sopra il piano (dei legami rossi) o da sotto dove preferirà attaccare?

I due tipi di attacchi NON sono equiprobabili, perché per ingombro sterico Nuc. preferirà attaccare da sotto il piano (dove trova più spazio).

Deduco che i prodotti della Sn1 non saranno equiracemici al 50 e 50 ma:

80% del prodotto “A” (Achirale).

20% del prodotto “B” (Chirale).

A e B tra loro sono due Diastereoisomeri e non enantiomeri, ecco perché si formano in % diverse.