Trasmissione serotoninergica

Localizzazione e funzioni della serotonina

La serotonina, chiamata anche 5-idrossitriptamina (5-HT), è un mediatore chimico coinvolto sia nella regolazione delle funzioni periferiche sia nel controllo di numerose attività del sistema nervoso centrale. Per molto tempo è stata considerata soltanto una sostanza presente nel sangue e nell’apparato gastrointestinale, ma successivamente è stato dimostrato il suo ruolo fondamentale come neurotrasmettitore.
La maggior parte della serotonina prodotta nell’organismo si trova nelle cellule enterocromaffini dell’apparato gastrointestinale, che contengono circa il 90% della serotonina totale. Queste cellule sono localizzate nella mucosa dello stomaco e dell’intestino e sono in grado di sintetizzare, accumulare e liberare serotonina in risposta a diversi stimoli, come lo stiramento meccanico delle pareti intestinali, la presenza di sostanze nutritive o tossiche e la stimolazione colinergica da parte del sistema parasimpatico. La serotonina liberata in questo distretto contribuisce principalmente alla regolazione della motilità intestinale e della funzione digestiva.
Un’altra importante localizzazione periferica della serotonina è rappresentata dalle piastrine. Le piastrine non sintetizzano direttamente serotonina, ma la captano dal sangue attraverso specifici trasportatori e la immagazzinano. In seguito a un danno della parete vascolare, le piastrine liberano serotonina, che contribuisce ai processi di emostasi attraverso una debole azione aggregante e soprattutto attraverso la contrazione della muscolatura liscia vascolare.
Alcuni organi periferici non possiedono neuroni serotoninergici ma presentano recettori per la serotonina. Tra questi troviamo i bronchi, il cuore, l’utero e i vasi sanguigni, dove la serotonina può modulare diverse funzioni fisiologiche.
A livello del sistema nervoso centrale, la serotonina è prodotta principalmente dai neuroni serotoninergici localizzati nel tronco dell’encefalo. I corpi cellulari di questi neuroni si trovano nei nuclei del rafe, dai quali partono numerose fibre nervose che raggiungono diffusamente diverse aree cerebrali, comprese la corteccia cerebrale, i nuclei sottocorticali, il cervelletto e il midollo spinale.
La distribuzione molto ampia delle proiezioni serotoninergiche permette alla serotonina di partecipare alla regolazione di numerosi processi: il controllo dell’umore, dell’appetito, del ciclo sonno-veglia, del comportamento sessuale, della percezione del dolore e del riflesso del vomito.
Le alterazioni della trasmissione serotoninergica sono state associate a diverse condizioni patologiche, tra cui disturbi dell’umore, disturbi d’ansia, emicrania e sindrome carcinoide, una patologia dovuta alla presenza di un tumore delle cellule enterocromaffini con conseguente aumento della produzione di serotonina.

Sintesi e degradazione della serotonina

La serotonina viene sintetizzata a partire dal triptofano, un amminoacido essenziale che l’organismo non è in grado di produrre autonomamente e che deve quindi essere introdotto attraverso la dieta. Dopo l’assorbimento intestinale, il triptofano viene distribuito nell’organismo e può attraversare la barriera ematoencefalica, raggiungendo i neuroni serotoninergici del sistema nervoso centrale.
La sintesi della serotonina avviene attraverso due principali reazioni enzimatiche. La prima fase è catalizzata dall’enzima triptofano idrossilasi, che aggiunge un gruppo ossidrilico alla molecola del triptofano formando il 5-idrossitriptofano. Questo enzima presenta caratteristiche simili alla tirosina idrossilasi coinvolta nella sintesi delle catecolamine. In condizioni normali l’enzima non è completamente saturato dal substrato, quindi un aumento della quantità di triptofano disponibile può favorire una maggiore produzione di serotonina.
La seconda fase consiste nella decarbossilazione del 5-idrossitriptofano, reazione catalizzata dalla decarbossilasi degli amminoacidi aromatici. Lo stesso enzima è coinvolto anche nella sintesi della dopamina a partire dalla DOPA. Attraverso questa reazione si forma la 5-idrossitriptamina, cioè la serotonina.
Una volta sintetizzata, la serotonina viene trasportata all’interno delle vescicole sinaptiche attraverso un trasportatore vescicolare comune anche alle altre monoamine, come dopamina, noradrenalina e adrenalina. Questo trasportatore può essere bloccato dalla reserpina, una sostanza che impedisce l’accumulo delle monoamine nelle vescicole causando il progressivo svuotamento delle riserve intracellulari.
Dopo la liberazione nello spazio sinaptico e l’interazione con i recettori specifici, la serotonina viene rimossa principalmente attraverso il trasportatore di membrana SERT (serotonin transporter), che permette la ricaptazione del neurotrasmettitore nella terminazione nervosa.
La degradazione della serotonina avviene principalmente attraverso l’enzima monoammino ossidasi (MAO). Le MAO trasformano la serotonina in un composto aldeidico che viene successivamente convertito dall’aldeide deidrogenasi in acido 5-idrossi-indoloacetico, il principale metabolita della serotonina.
Le MAO sono presenti in numerosi tessuti, compresi cervello, fegato, rene e intestino. Esistono due principali forme di questo enzima: MAO-A e MAO-B. La MAO-A metabolizza soprattutto serotonina e noradrenalina ed è il bersaglio di alcuni farmaci antidepressivi, mentre la MAO-B agisce principalmente sulla feniletilamina ed è importante nella terapia del morbo di Parkinson attraverso il farmaco selegilina.

Ricaptazione della serotonina e farmaci che agiscono sul SERT

Il trasportatore SERT rappresenta uno dei principali bersagli farmacologici della trasmissione serotoninergica. Questo trasportatore utilizza il gradiente elettrochimico del sodio e del cloro per riportare la serotonina all’interno della terminazione nervosa.
Alcune sostanze d’abuso agiscono sul SERT modificando la quantità di serotonina presente nello spazio sinaptico. L’amfetamina e la MDMA, conosciuta anche come ecstasy, agiscono come substrati del trasportatore: entrano nella terminazione nervosa attraverso SERT, raggiungono le vescicole sinaptiche e favoriscono la fuoriuscita della serotonina.
La MDMA possiede un particolare effetto sui neuroni serotoninergici perché provoca una liberazione non fisiologica di serotonina. Questo aumento eccessivo può determinare la formazione di composti reattivi responsabili del danno dei terminali serotoninergici. La capacità della MDMA di aumentare contemporaneamente la trasmissione dopaminergica nelle aree limbiche e quella serotoninergica contribuisce ai suoi effetti gratificanti e al suo potenziale di abuso.
Al contrario, numerosi farmaci antidepressivi agiscono bloccando il SERT e impedendo la ricaptazione della serotonina. Tra questi troviamo gli antidepressivi triciclici (TCA), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (SNRI). Il blocco del trasportatore determina un aumento della concentrazione di serotonina nello spazio sinaptico e una maggiore stimolazione dei recettori serotoninergici.

Recettori serotoninergici

La serotonina esercita i suoi effetti attraverso numerosi recettori specifici suddivisi in sette famiglie principali, indicate come 5-HT1 fino a 5-HT7. Sono stati identificati complessivamente numerosi sottotipi recettoriali, caratterizzati da differenti meccanismi di trasduzione del segnale.
I recettori della famiglia 5-HT1 sono generalmente associati a proteine Gi/Go e hanno quindi un’azione inibitoria. La loro attivazione determina una riduzione della produzione di AMP ciclico, una diminuzione dell’ingresso di calcio nella cellula e un aumento della permeabilità al potassio.
I recettori 5-HT2 sono invece associati principalmente a proteine Gq e hanno un’azione stimolatoria. L’attivazione di questi recettori determina l’attivazione della fosfolipasi C e la formazione di secondi messaggeri che favoriscono la contrazione della muscolatura liscia.
Il recettore 5-HT3 è l’unico recettore serotoninergico che non appartiene alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G. È infatti un recettore-canale permeabile agli ioni sodio, potassio e calcio e appartiene alla famiglia dei recettori pentamerici, come il recettore nicotinico dell’acetilcolina e il recettore GABA-A.
I recettori 5-HT4, 5-HT6 e 5-HT7 sono associati a proteine Gs e determinano un aumento della produzione di AMP ciclico, mentre i recettori 5-HT5 sono associati prevalentemente a proteine Gi/Go.
La farmacologia serotoninergica è particolarmente complessa perché la serotonina interagisce con numerosi sottotipi recettoriali e molti farmaci possono agire contemporaneamente come agonisti parziali su alcuni recettori e antagonisti su altri.

Effetti periferici della serotonina

Nel tratto gastrointestinale la serotonina svolge un ruolo fondamentale nella regolazione della motilità. Le cellule enterocromaffini liberano serotonina in risposta alla distensione delle pareti intestinali o alla stimolazione vagale. La serotonina stimola direttamente la muscolatura liscia intestinale e favorisce l’attivazione dei neuroni colinergici del plesso mioenterico, aumentando la liberazione di acetilcolina.
I recettori coinvolti nella regolazione gastrointestinale sono soprattutto 5-HT2, 5-HT3 e 5-HT4. I recettori 5-HT3 sono particolarmente importanti nel meccanismo del vomito.
A livello delle piastrine, la serotonina contribuisce alla risposta emostatica. Dopo una lesione vascolare, le piastrine liberano serotonina che, attraverso i recettori 5-HT2 associati a proteine Gq, favorisce una maggiore aggregazione piastrinica. Tuttavia, la serotonina non rappresenta il principale mediatore dell’aggregazione piastrinica.
L’effetto più importante della serotonina a livello cardiovascolare è la vasocostrizione, mediata principalmente dai recettori 5-HT2 presenti sulla muscolatura liscia vascolare. Questo meccanismo permette di ridurre la perdita di sangue dopo un danno vascolare.
La serotonina agisce anche sull’utero determinando contrazione della muscolatura liscia attraverso l’attivazione dei recettori 5-HT2.

Serotonina, vomito ed emicrania

Il vomito rappresenta un riflesso protettivo fondamentale per l’organismo, perché permette l’eliminazione di sostanze tossiche o dannose presenti nello stomaco. Il centro del vomito è localizzato nel tronco dell’encefalo, vicino al quarto ventricolo, e riceve informazioni dalla zona chemiorecettrice del vomito (CTZ) e dal sistema nervoso autonomo.
La serotonina svolge un ruolo importante nel controllo del vomito attraverso i recettori 5-HT3 presenti nella CTZ e nel tratto gastrointestinale. Quando questi recettori vengono stimolati eccessivamente, viene attivato il centro del vomito.
Per questo motivo gli antagonisti dei recettori 5-HT3, chiamati setroni, sono utilizzati come potenti farmaci antiemetici. Farmaci come ondansetron e tropisetron vengono impiegati soprattutto per controllare il vomito associato alla chemioterapia e alla radioterapia.
La serotonina è coinvolta anche nella patogenesi dell’emicrania. I farmaci più importanti nel trattamento dell’emicrania sono i triptani, agonisti dei recettori 5-HT1. Questi recettori sono presenti sulle terminazioni sensitive del nervo trigemino che innervano i vasi meningei.
L’attivazione dei recettori 5-HT1 determina un’inibizione della liberazione di peptidi proinfiammatori, come il CGRP e la sostanza P, responsabili della dilatazione dei vasi meningei e della comparsa del dolore. I triptani riducono quindi la vasodilatazione e attenuano la sintomatologia dolorosa.

Serotonina nel sistema nervoso centrale e farmaci serotoninergici

Nel sistema nervoso centrale la serotonina è coinvolta soprattutto nella regolazione dell’umore, dell’ansia, del sonno, dell’appetito e delle risposte emozionali.
I recettori 5-HT1 presenti sui neuroni serotoninergici del rafe funzionano anche come autorecettori inibitori. La serotonina liberata dal neurone può infatti agire sulla stessa cellula che l’ha prodotta, regolando la propria attività.
Il farmaco buspirone è un agonista dei recettori 5-HT1 e viene utilizzato come ansiolitico. Il suo effetto non compare immediatamente, ma dopo alcune settimane di trattamento, probabilmente perché la stimolazione ripetuta degli autorecettori determina una loro desensibilizzazione e una successiva normalizzazione della trasmissione serotoninergica.
Un altro importante farmaco serotoninergico è l’LSD, un potente allucinogeno derivato dall’acido lisergico della segale cornuta. L’LSD agisce principalmente come agonista dei recettori 5-HT2 e si ritiene che le sue proprietà allucinogene siano legate all’alterazione della trasmissione serotoninergica nelle vie talamo-corticali.
Numerosi farmaci agiscono quindi sulla trasmissione serotoninergica: ansiolitici come il buspirone, farmaci antiemicranici come i triptani, antiemetici come i setroni, farmaci gastrointestinali e soprattutto antidepressivi che modificano la disponibilità della serotonina nelle sinapsi.
La serotonina rappresenta quindi un mediatore chimico fondamentale perché collega funzioni periferiche, come la motilità intestinale e la regolazione vascolare, con funzioni centrali complesse come emozioni, comportamento e controllo del dolore.