Statistica II

Statistica II

Introduzione alla statistica medica

Prof. Lucenteforte. Lezione 1 (online). Per statistica medica si intende la statistica applicata alla medicina. Bisogna raccogliere le evidenze scientifiche (ricerca) ed interpretarle criticamente (valutare) per:

• Trattare e prevenire le malattie.
• Promuovere la salute.

Lo strumento essenziale per raccogliere, analizzare e valutare i dati numerici è la statistica. Ultimamente c'è un aumento esponenziale delle evidenze scientifiche. In giro ci sono tantissime evidenze scientifiche e orientarsi all'interno di queste informazioni è molto difficile. La statistica è una branca della matematica ma è anche vero che è possibile capire la statistica senza ricorrere alla matematica. I calcoli non vengono fatti a mano quindi è inutile imparare a memoria le formule: basta capire perché applicare quella formula!

Studi epidemiologici

Epidemiologia

Epidemiologia deriva dal greco e significa studio sulla popolazione. Gli studi epidemiologici si dividono in:

• Osservazionale: quando il fattore in studio viene osservato dal ricercatore:
  • Studi descrittivi: studiano la distribuzione.
  • Studi analitici: studiano le cause.
• Sperimentale: quando il fattore in studio viene assegnato dal ricercatore (studi clinici).

Lo scopo è quello di stabilire se un nuovo trattamento sia efficace o meno, questo è possibile farlo in molti modi:

Approcci sperimentali

Approccio 1

Possiamo confrontare i risultati ottenuti con il trattamento con la predizione dell’esito nei pazienti trattati. Il problema è che una predizione è spesso impossibile (remissione spontanea, effetto placebo, regressione verso la media). La soluzione per questo tipo di approccio è un gruppo di controllo con il quale è possibile confrontare il gruppo sperimentale.

Approccio 2

Possiamo confrontare i risultati ottenuti con il trattamento sperimentale su nuovi pazienti coi registri dei risultati ottenuti precedentemente con il trattamento di controllo (controllo storico). Il problema è che le popolazioni potrebbero essere non confrontabili.

Approccio 3

Possiamo confrontare i risultati ottenuti con il trattamento sperimentale con quelli ottenuti con un altro trattamento (standard) su pazienti di ospedali diversi o di altri preparati. Anche qua possiamo avere un problema, le popolazioni potrebbero non essere confrontabili (differenze tra pazienti dovute alle zone di arruolamento, operatori diversi che somministrano il trattamento).

Approccio 3b

Possiamo chiedere ai pazienti di offrirsi come volontari per il trattamento sperimentale e somministrare a coloro che non si offrono volontari il trattamento standard. Il problema è che i volontari potrebbero essere diversi da quelli che rifiutano.

Approccio 4

Possiamo allocare i pazienti al trattamento sperimentale oppure a quello di controllo e osservare i risultati. Problema: l’allocazione può influenzare enormemente il risultato. L’allocazione deve essere casuale.

Studio clinico randomizzato (RCT)

Gli RCT (studi clinici randomizzati) permettono di valutare l'efficacia di uno specifico trattamento in una determinata popolazione. Con il termine trattamento si intendono convenzionalmente non solo le terapie, ma tutti gli interventi (diagnostici, di screening, di educazione sanitaria) o anche l'assenza di intervento.

Sperimentali

Lo sperimentatore recluta una popolazione (campione della popolazione generale) e assegna parte di questa ad un trattamento e la restante parte ad un altro trattamento. Successivamente si verificano gli effetti (esiti) del trattamento confrontando le due popolazioni.

Controllati

I soggetti coinvolti nello studio sono suddivisi in due gruppi: il gruppo o braccio sperimentale che riceve il trattamento, e il gruppo o braccio di controllo che riceve un diverso trattamento.

Randomizzati

L'assegnazione del trattamento ai soggetti deve avvenire con un metodo casuale (random).

In generale uno studio clinico randomizzato dovrebbe arrivare a conclusioni corrette per gli individui che compongono il campione e generalizzabili alla popolazione. Un buon RCT dovrebbe avere un’elevata validità interna e esterna.

Validità interna

Misura quanto i risultati di uno studio sono accurati per il campione di individui che sono stati studiati. Viene detta "interna" in quanto si applica alle condizioni del particolare gruppo di individui studiati, e non necessariamente agli altri. Dipende sia da violazioni sistematiche che causali ed è una condizione necessaria ma non sufficiente perché uno studio sia utile.

• Randomizzazione: La randomizzazione (assegnazione casuale del trattamento) ha senso se il metodo viene applicato correttamente e se lo sperimentatore NON può prevedere il trattamento assegnato a ciascun paziente. La generazione delle liste di randomizzazione deve avvenire attraverso un processo realmente random. Il miglior metodo è quello di randomizzazione centralizzata (diverse modalità) lontana dalla possibile interferenza dello sperimentatore (liste generate tramite computer o tavole numeri casuali); altri metodi (meno validi) incluso quello delle buste opache e sigillate o altri metodi che non escludono comunque la possibile interferenza dello sperimentatore.
• Modalità di intervento in cieco o in aperto: Il metodo di mascheramento (singolo cieco) (doppio cieco) consiste nel nascondere al paziente e/o al medico a quale tipo di trattamento è stato assegnato il paziente. Razionale: il paziente potrebbe essere influenzato dal sapere quale trattamento ha ricevuto, ma anche i medici potrebbero valutare diversamente la condizione del paziente, sapendo quale trattamento ha ricevuto. Oppure evitare al paziente un trattamento da cui ritengano che il paziente stesso non possa trarre benefici. La possibilità di mantenere la “cecità” dipende dal tipo di trattamento.
• Scelta dell’end point: Gli end point possono essere:
  • Esiti clinicamente importanti: ad esempio mortalità totale o causa-specifica, eventi non fatali, morbidità.
  • Esiti secondari (end-point “surrogati”): ad esempio abbassamento pressione arteriosa, abbassamento colesterolemia, etc.
  • Qualità della vita (problema della validazione degli strumenti/questionari).
  • Esiti “indiretti”: ad esempio utilizzo dei servizi sanitari.
• Gli end-point vengono detti hard: se determinati in modo inequivocabile e oggettivo (mortalità, diagnosi di malattia, n° giorni di ricovero, etc) e soft: se determinazione meno sicura (es. miglioramento-peggioramento della qualità di vita, dolore, sintomi vari, etc).
• Modalità di analisi dei dati: può essere di due tipi:
  • Intention to treat: i pazienti vengono valutati in base ai gruppi ai quali erano stati originariamente assegnati (randomizzati). È infatti possibile che alcuni pazienti ammessi allo studio e assegnati ad uno dei trattamenti manifestino sintomi o condizioni tali da ritenere necessari la sospensione o il cambio del trattamento (aggravamento della malattia, intollerabilità o tossicità del farmaco). Anche le informazioni riguardanti chi non ha seguito il protocollo, o chi si è ritirato dallo studio, devono essere comprese nell’analisi finale dei dati. Se il paziente non segue il trattamento assegnatogli, la analisi intention to treat permettono di valutare l’efficacia del trattamento nelle condizioni reali (nelle quali il paziente potrebbe anche non aderire al trattamento che gli è stato assegnato).
  • Per Protocol: in cui si valuta invece l’efficacia del trattamento in condizioni ideali di compliance. In pratica: un trattamento potrebbe essere molto efficace, ma produrre anche un elevato numero di abbandoni a causa degli effetti collaterali. L’analisi intention to treat permette di rilevare e quantificare questo aspetto (che invece non emergerebbe nell’analisi per protocol), ridimensionando l’efficacia complessiva e l’applicabilità del trattamento.
• Numerosità campionaria: la determinazione della numerosità campionaria è quel processo statistico che permette di valutare quanti soggetti sono necessari per dimostrare un’ipotesi fissata a priori. Da esse dipende: la corretta suddivisione dei fattori di perturbazione e la precisione delle stime dell’effetto del fattore.

Validità esterna

Misura il grado di verità dell’assunto secondo cui gli individui studiati con il campione sono “uguali” a quelli della popolazione cui si è selezionato il campione. Viene detta “esterna” in quanto è il grado di generalizzabilità delle conclusioni tratte da uno studio.

Elementi che influiscono sulla validità esterna:

• Popolazione in studio: lo studio “physicians health study” è uno studio clinico controllato e randomizzato sull’efficacia dell’aspirina nel prevenire l’infarto fatale al miocardio. È possibile generalizzare i risultati dello studio (efficacia clinica in condizioni ideali) alla pratica clinica quotidiana? Nella popolazione si ha: medici, maschi, giovani, attenti alla prevenzione, senza patologie di rilievo, bassa prevalenza di fattori di rischio, meticolosi nell’assumere il farmaco per diversi anni. Nella popolazione in cui si vorrebbe generalizzare i risultati si hanno pazienti “reali”: non selezionati, con co-morbilità, con problemi di compliance e di continuità del trattamento. I risultati di uno studio possono non essere generalizzabili alla popolazione che si vuole studiare perché abbiamo studiato un campione di soggetti molto selezionati.
• Scelta del gruppo di controllo: Il controllo può essere sottoposto a:
  • Migliore trattamento possibile.
  • Altro trattamento disponibile.
  • Placebo.
  • Nessun trattamento.

Placebo

Il placebo è ogni procedura deliberatamente attuata per ottenere un effetto o che, anche senza che se ne abbia nozione, svolge un’azione sul paziente o sul sintomo o sulla malattia, ma che oggettivamente è priva di ogni attività specifica nei confronti della condizione oggetto di trattamento. Alcuni sostengono che il placebo è un fondamentale termine di riferimento, soprattutto quando manca un chiaro “gold standard”. Possono tuttavia esserci dubbi sulla eticità del trattamento con placebo quando esiste un trattamento di dimostrata efficacia. Nuovo trattamento: basta che sia meglio di niente (FDA) o deve essere meglio dei trattamenti disponibili? L’uso del placebo non è etico quando: esiste un valido trattamento, nel corso dello studio, si ha notizia di un valido trattamento (lo studio va interrotto), è invasivo e doloroso (iniezioni di sostanze inerte) e quando il paziente non ne è informato.

Interpretazione dei risultati

(Significatività statistica vs rilevanza clinica): un risultato statisticamente significativo è sempre rilevante dal punto di vista clinico? Es: per concludere che un farmaco antidepressivo è efficace, è sufficiente che abbassi la pressione arteriosa? Spesso faccio uno studio che è perfetto ma di questo studio non me ne faccio niente perché quello che ho dimostrato non va a influenzare un out-come clinico importate. Un risultato di efficacia farmacologica è sempre rilevante dal punto di vista clinico?

Numerosità campionaria

La determinazione della numerosità campionaria è quel processo statistico che permette di valutare quanti soggetti sono necessari per dimostrare un’ipotesi fissata a priori. Da esse dipende: la corretta suddivisione dei fattori di perturbazione e la precisione delle stime dell’effetto del fattore.

I soggetti appartenenti al gruppo di controllo dovrebbero essere trattati nello stesso luogo, nello stesso momento, nelle stesse condizioni. Devono differire solo per il trattamento oggetto di studio e devono essere adatti a ricevere entrambi i trattamenti. L’allocazione casuale viene fatta in modo da ottenere gruppi confrontabili. Deve essere indipendente dalle caratteristiche dei soggetti. L’uso dei numeri casuali aiuta a prevenire potenziali distorsioni nell’allocazione.

Le cause di malattia

Vogliamo determinare le cause di una malattia. Siamo in un ambito in cui gli studi sperimentali sono spesso non possibili e non etici. Es. fumo di sigaretta e tumore del polmone. Possiamo osservare ovvero condurre uno studio osservazionale.

Studi descrittivi

Descrizioni spontanee, aneddotiche e non pianificate di uno o più paziente in merito alle manifestazioni, al decorso clinico o alla prognosi di una condizione.

• Case report: osservazione di un paziente.
• Case series: osservazione di una serie di pazienti.

Utilità degli studi descrittivi

• Quando le conoscenze sul fenomeno sono scarse o contraddittorie.
• Nelle situazioni in cui l’esplosione di interesse abbia bassa variabilità entro popolazione e alta variabilità tra popolazione (es. qualità dell’acqua).
• Quando la variabile di esposizione sia impossibile da misurare a livello individuale (es. inquinamento atmosferico).
• In quelle situazioni in cui dopo aver individuato una forte relazione a livello individuale si vuole valutare questo legame a livello di popolazione per confermare il suo impatto sulla sanità pubblica.

Vantaggi: certezza dell’evento (registri di mortalità, delle malattie etc.), disponibilità dell’informazione, continuità della rilevazione, sistematicità della rivelazione, disponibilità di studi sulla qualità dell’informazione.

Limiti: non consentono di misurare la frequenza di malattie non registrate, non informano sul rischio individuale, soggetti a distorsione da aggregazione (fallacia ecologica).

Studi analitici

Selezione dei soggetti in base al fattore in studio:

• Studi trasversali: (ad esempio ie dell’evento trattati e non trattati con una certa terapia) (ad esempio i malati e non malati).
• Studi caso-controllo: selezione degli individui in funzione della presenza o meno dell’evento di interesse e nella loro analisi.