Concetti Chiave
- Il sistema del complemento è controllato attraverso diverse molecole, come DAF e CR1, che regolano il proseguimento delle vie di attivazione.
- CR1 e il fattore H svolgono un ruolo cruciale nel distacco di C3b, permettendo la sua inattivazione tramite il fattore I.
- La vitronectina e la molecola Cd59 intervengono per inibire la polimerizzazione di C9, proteggendo l'ospite dagli effetti distruttivi del complemento.
- Le proteine regolatrici, come l'inibitore C1, sono fondamentali per prevenire attivazioni eccessive del complemento, come nel caso dell'angioedema ereditario.
- Il fattore H ha una forte affinità per l'acido sialico e facilita l'inattivazione di C3b attraverso l'attivazione del fattore I.
Controllo del sistema del complemento
Il sistema del complemento viene controllato in vari stadi (anche mostrati nelle immagini):
1. Subito dopo la deposizione di C4b2a, la molecola DAF può staccare C2a da C4b e non permettere il proseguimento della via. C4b può subire 2 destini: o essere legato da C4BP e in seguito anche dal fattore I per subire un ulteriore clivaggio nei fattori C4d e C4c, oppure essere legato da CR1 che richiama il fattore I con conseguente formazione di C4d e C4c.
2.
Ruolo di CR1 e fattore H
A livello di C5 convertasi (in cui si ha il clivaggio di C5 in C5a e C5b), CR1 e il fattore H agiscono come cofattori nel distacco di C3b. Infatti, il fattore H è in grado di attirare il fattore I che idrolizza la molecola di C3b in iC3b e C3f, che si distacca. iC3b rimane legato alla membrana tramite CR1 per essere successivamente inattivato sempre dal fattore I.
3.
Intervento di vitronectina e Cd59
Nelle fasi più successive si ha l’intervento della vitronectina o proteina S e della molecola Cd59. La vitronectina è un inibitore solubile del complesso di attacco alla membrana perché stacca C6 e C7, non permettendo il legame con C8 e quindi la successiva polimerizzazione di C9. Cd59 è presente sulla membrana e si lega a C8 bloccando la polimerizzazione di C9.
Proteine regolatrici del complemento
Queste proteine regolano tutte e 3 le vie di attivazione del complemento e proteggono l’ospite dagli effetti distruttivi. Alcune di queste molecole regolatorie possono essere solubili oppure espresse sulla membrana. I fattori solubili sono per esempio:
• Inibitore C1 (solubile): è un ligando di C1r, C1s, C1q e MASP-2. Il loro legame consente di portare via queste molecole inibendo l’attivazione del complemento, in particolare di C4 e di MBL. Se c’è un difetto dell’inibitore C1 si può avere l’angioedema ereditario. In questa condizione l’inibitore C1 è assente e questo provoca dei problemi nella digestione della molecola C2 e nella formazione di C2b, che risulta essere in quantità eccessiva. C2b può essere ulteriormente digerito in un peptide, la C2 chinina, che può causare un rigonfiamento eccessivo (dovuto all’attivazione dell’infiammazione) dannoso per l’organismo. Questo porta ad una produzione incontrollata di callicreina e ad un incontrollato gonfiore locale che se collocato a livello della laringe può determinare soffocamento.
Fattore H e acido sialico
• Fattore H: ha una grande affinità per l’acido sialico. Tramite il suo legame con C3b, è in grado di attivare l’arrivo del fattore I (solubile) che porta all’inattivazione di C3b stesso.
Alcuni fattori legati alla membrana sono:
•
• DAF o CD55, fattore che accelera il decadimento delle molecole
• Altri fattori di membrana che possono essere legati alle proteine G.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo della molecola DAF nel controllo del sistema del complemento?
- Come agiscono CR1 e il fattore H nella fase di C5 convertasi?
- Qual è la funzione della vitronectina e di Cd59 nel sistema del complemento?
- Qual è l'importanza dell'inibitore C1 nel sistema del complemento?
La molecola DAF stacca C2a da C4b subito dopo la deposizione di C4b 2a, impedendo il proseguimento della via del complemento (come descritto nel testo).
CR1 e il fattore H fungono da cofattori nel distacco di C3b, attirando il fattore I che idrolizza C3b in iC3b e C3f, con iC3b che rimane legato alla membrana tramite CR1 per essere inattivato dal fattore I (secondo il testo).
La vitronectina inibisce il complesso di attacco alla membrana staccando C6 e C7, mentre Cd59 si lega a C8 sulla membrana, bloccando la polimerizzazione di C9, come indicato nel testo.
L'inibitore C1 è fondamentale per inibire l'attivazione del complemento; un difetto in questo inibitore può portare all'angioedema ereditario, causando un'eccessiva produzione di C2b e conseguenti problemi infiammatori (come descritto nel testo).
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