Riassunto farmacologia

Farmacologia

La farmacologia studia le proprietà dei farmaci e le loro interazioni con l’organismo.

Il farmaco è una qualunque sostanza, di qualunque natura, che una volta introdotto nell’organismo, attraverso le sue proprietà chimiche, fisiche e chimico-fisiche, è in grado di determinare una modificazione di una risposta biologica.

La farmacologia si divide in:

• Farmacocinetica (ciò che l’organismo fa al farmaco): studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni del farmaco e dei metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dell’organismo, attraverso l’analisi e lo studio dei fenomeni che regolano le varie fasi della farmacocinetica (ADME).
• Farmacodinamica (ciò che il farmaco fa all’organismo): studia quello che il farmaco fa all’organismo una volta che interagisce con i recettori specifici che sono localizzati a livello dell’organo bersaglio (effetto terapeutico ed efficacia clinica) e a livello di altri organi che non sono bersaglio dell’effetto terapeutico ma che possono essere il bersaglio degli effetti tossici e degli effetti collaterali.

Le fluttuazioni della concentrazione del farmaco nel tempo sono di fondamentale importanza in quanto servono ad inquadrare lo schema terapeutico, la posologia, la via di somministrazione, l’intervallo tra le somministrazioni e le dosi del farmaco.

Farmacocinetica

La farmacocinetica studia i fattori coinvolti nel determinare le concentrazioni del farmaco nei vari distretti dell’organismo e le variazioni temporali.

Le tappe della farmacocinetica sono (ADME):

• Assorbimento
• Distribuzione
• Metabolismo
• Eliminazione

Assorbimento

L’assorbimento è l’insieme dei trasporti di membrana, attivi e/o passivi, che assicurano il passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al compartimento plasmatico: è quindi il passaggio del farmaco nel circolo sistemico.

Assorbimento correlato alla via di somministrazione

È strettamente correlato alla via di somministrazione del farmaco nell’organismo.

• Via orale (os): per raggiungere il circolo sistemico il farmaco deve attraversare diverse barriere, come l’acidità gastrica e la mucosa intestinale.
• Via cutanea o via intramuscolo: per raggiungere il circolo sistemico il farmaco deve attraversare meno barriere della via orale e quindi il tempo che impiega per raggiungere il massimo della concentrazione è più breve.
• Via endovenosa: un farmaco somministrato per via endovenosa non è sottoposto alla fase di assorbimento perché viene iniettato direttamente nel circolo sistemico e quindi l’assorbimento è massimo.

Assorbimento correlato alla natura del farmaco

È strettamente correlato alla natura del farmaco (stato di ionizzazione, peso molecolare, liposolubilità).

In funzione dei compartimenti dell’organismo che il farmaco attraversa e in funzione della sua natura chimica, questo subisce delle modificazioni di carica che influenzano il suo grado di ionizzazione.

Il passaggio attraverso le membrane è importante perché se il farmaco è ionizzato non attraversa la membrana per diffusione, se il farmaco non è ionizzato è privo di carica e attraversa la membrana per diffusione.

Il grado di ionizzazione influenza l’attraversamento delle membrane e quindi facilita l’assorbimento o contrasta l’eliminazione del farmaco.

Il farmaco può passare da un compartimento all’altro mediante:

• Diffusione semplice: perché un farmaco attraversi le membrane con un meccanismo di diffusione semplice, deve essere: lipofilo, piccolo, privo di carica e adeguatamente concentrato (deve essere in concentrazione maggiore da un lato rispetto all’altro).
• Diffusione facilitata: la diffusione facilitata avviene attraverso la presenza di un carrier, cioè un trasportatore che porta le molecole da una parte all’altra della membrana. Questo processo è strettamente dipendente dalla concentrazione del farmaco e dalla capacità del trasportatore, che può andare incontro a saturazione.
• Trasporto attivo: il trasporto attivo avviene contro gradiente di concentrazione e necessita di ATP. Anche questo processo può andare incontro a saturazione.
• Endocitosi: nell’endocitosi il farmaco viene introdotto all’interno della cellula nell’ambito di una vescicola, per poi essere rilasciato all’interno della cellula.

La diffusione semplice segue la legge di Fick: questa valuta il flusso e tiene conto della differenza di concentrazione da una parte all’altra, dell’estensione della superficie, dello spessore della superficie e della diffusibilità della molecola, correlata alla permeabilità e alla vascolarizzazione.

Il trasporto dei farmaci può seguire una cinetica di 1° ordine o di ordine 0.

• Cinetica di 1° ordine: il passaggio è sempre una frazione costante della quota che deve essere assorbita (diffusione passiva). Il passaggio da una parte all’altra della membrana dipende dalla concentrazione di farmaco che si trova dall’altra parte della membrana.
• Cinetica di ordine 0: il passaggio avviene in base alla capacità del trasportatore e tende alla saturazione (mediato da trasportatore). Il passaggio da una parte all’altra della membrana dipende dalla capacità del trasportatore.

Se il trasporto avviene per diffusione passiva (diffusione semplice o facilitata) si segue sempre una cinetica di 1° ordine, mentre se il trasporto avviene diversamente si segue una cinetica di ordine 0. Tuttavia, se la concentrazione del farmaco non satura i trasportatori, allora anche gli altri tipi di trasporto seguono una cinetica di 1° ordine.

Parametri correlati al farmaco

È influenzato da:

• Caratteristiche chimico-fisiche: natura, dimensione e coefficiente di ripartizione.

Il coefficiente di ripartizione è indicativo del grado di lipofilia del farmaco ed è dato dal rapporto tra la concentrazione di farmaco nell’ambiente oleoso (membrana) e la concentrazione di farmaco nell’ambiente acquoso (citoplasma o all’esterno della membrana).

Se il coefficiente di ripartizione è >1 il farmaco è più concentrato nel compartimento oleoso rispetto a quello acquoso e quindi è un farmaco lipofilo (diffonde facilmente). Se il coefficiente di ripartizione è <1 il farmaco è idrofilo e quindi non diffonde facilmente.

La ripartizione del farmaco tra ambiente oleoso ed ambiente acquoso, e quindi la lipofilia, può variare in funzione della metabolizzazione del farmaco e delle variazioni del pH: bisogna tener conto dell’equazione di Henderson-Hasselbach. Ogni farmaco che è acido o basico ha un suo coefficiente di acidità o di basicità che è un parametro costante e che caratterizza il farmaco.

Un farmaco acido, essendo non ionizzato, tende a passare meglio se si trova in un ambiente acido mentre un farmaco basico, in un ambiente acido essendo carico non attraversa la membrana, in un ambiente basico invece sì.

Es. acido acetilsalicilico (aspirina): nello stomaco, non essendo ionizzato, passa nelle cellule della mucosa gastrica e viene assorbito. Nelle cellule però trova un ambiente basico e pertanto tende a ionizzarsi, a non passare più dall’altro lato della membrana basale per passare nel sangue e a richiamare protoni: tutto questo determina una lisi osmotica delle cellule della mucosa gastrica (tossicità). Nel frattempo lo stomaco si svuota, quindi una parte di farmaco tende a passare nell’intestino, in forma ionizzata e in forma non ionizzata: la quota non ionizzata viene assorbita a livello intestinale e passa poi nel circolo sistemico.

Es. anestetico locale (base debole): se somministrato in un cavo orale ove è presente una infezione e quindi un pH acido, si ionizza, non riesce ad attraversare la membrana e quindi la quota di farmaco che raggiunge il circolo non è sufficiente a determinare l’effetto terapeutico (per questo non si può fare l’anestesia in caso di infezione).

• Farmaco acido -> assorbito in ambiente acido (non si ionizza).
• Farmaco basico -> assorbito in ambiente basico (non si ionizza).

Lo stesso discorso, in senso opposto, vale per l’eliminazione: in questo caso il farmaco deve essere ionizzato.

• Formula farmaceutica: condiziona il grado di dissolubilità, cioè la capacità della forma farmaceutica di potersi disciogliere nell’ambiente in cui il farmaco deve essere assorbito. La dissolubilità condiziona la velocità di assorbimento: se la dissolubilità è lenta, la velocità di assorbimento è lenta e l’assorbimento prolungato. Questa è una strategia utilizzata nelle formulazioni “retard” per le quali è chiesto che il farmaco venga rilasciato lentamente e che l’assorbimento avvenga in maniera lenta e prolungata.

Parametri correlati al paziente

È influenzato da:

• Superficie assorbente: deve essere estesa e permeabile.

La permeabilità della superficie assorbente dipende dallo spessore della superficie (quindi dipende dalle vie di somministrazione) e dalle caratteristiche dell’endotelio.

Nel fegato, nella milza e nel midollo la superficie è molto permeabile perché è costituita da soluzioni di continuo (possono arrivarci anche sostanze tossiche).

Nei muscoli, nei glomeruli e nel parenchima renale le soluzioni di continuo sono più strette ed inoltre è presente anche la lamina basale, quindi la permeabilità è minore.

Nel SNC c’è la barriera emato-encefalica costituita dalle cellule gliali che limitano il più possibile l’accesso al parenchima cerebrale, quindi i farmaci per poter passare devono essere lipofili (ad es. il glucosio passa grazie a dei trasportatori).

Oltre l’epitelio capillare, è da considerare una barriera anche l’acidità gastrica: lo stomaco rappresenta un punto di transito del farmaco all’interno dell’organismo, prima che questo arrivi nella sede in cui si verifica l’assorbimento (intestino).

L’assorbimento avviene a livello intestinale perché la superficie assorbente è ampia, amplificata e adeguatamente vascolarizzata (il farmaco passa nel sangue e da lì nel circolo sistemico).

• Stato fisiopatologico: fattori quali stile di vita, sesso, età, caratteristiche genetiche, tempo di svuotamento gastrico, condizioni particolari come la gravidanza, possono influenzare l’assorbimento.

Il tempo di svuotamento gastrico è il tempo necessario affinché il pasto standard passi dallo stomaco al duodeno: in genere è inversamente proporzionale alla biodisponibilità.

La biodisponibilità (parola chiave dell’assorbimento) è la quota di farmaco che raggiunge il circolo sistemico immodificata, quindi non modificata ad es. dal metabolismo epatico, che viene definito metabolismo di 1° passaggio (il farmaco a livello epatico può subire un metabolismo prima di essere portato nel circolo sistemico).

Il tempo di svuotamento gastrico è inoltre influenzato da una serie di fattori che possono prolungare (stress, dolore, cibi caldi…) oppure ridurre (digiuno, cibi freddi…) l’assorbimento del farmaco. Farmaci come la griseofulvina, il propanololo e il metaprololo aumentano l’assorbimento, mentre farmaci come l’ampicillina, l’amoxicillina e l’acido acetilsalicilico diminuiscono l’assorbimento.

• Via di somministrazione: la scelta della via di somministrazione è condizionata da fattori quali le caratteristiche chimico-fisiche del farmaco, la natura chimica e le caratteristiche del veicolo, la solubilità del farmaco, la velocità di dissoluzione, la composizione delle membrane attraverso cui deve essere assorbito il farmaco, la vascolarizzazione ed il flusso ematico del sito di somministrazione e l’estensione della superficie assorbente.

Altri fattori sono la sede in cui il farmaco deve agire, la velocità richiesta perché il farmaco raggiunga il sangue e l’organo bersaglio, la necessità di mantenere persistenti le concentrazioni plasmatiche nel tempo, la compliance del paziente e la latenza, cioè l’intervallo che passa dalla somministrazione del farmaco a quando il farmaco raggiunge la concentrazione adeguata nel circolo sistemico e quindi comincia a funzionare.

I farmaci possono essere somministrati attraverso:

• Via enterale (orale, sublinguale e rettale): passa per l’intestino.
• Via parenterale (endovenosa, sottocutanea, intramuscolare e intraarteriosa): non passa per l’intestino.
• Via topica (nasale, inalatoria, congiuntivale, vaginale, uretrale).

Via orale

La via orale è una delle vie più gradite dal paziente, ma che richiede una buona partecipazione del paziente nell’assunzione del farmaco. È una via di somministrazione comoda ed economica e in caso di iperdosaggio o assunzioni accidentali, grazie al periodo di latenza, consente al medico di intervenire per rimuovere il farmaco dall’organismo, tramite l’induzione al vomito, la lavanda gastrica o la somministrazione di un antidoto. Inoltre è possibile, tramite questa via, ottenere delle concentrazioni plasmatiche costanti stabilendo un regime terapeutico adeguato.

Svantaggi:

• Il passaggio nello stomaco e nell’intestino possono modificare la quota di farmaco biologicamente o metabolicamente attiva, portando ad una biodisponibilità irregolare.
• L’assorbimento è incompleto perché una quota di farmaco viene persa lungo la strada.
• La latenza dell’effetto rappresenta uno svantaggio perché la concentrazione di farmaco adeguata si ritrova in circolo dopo un certo periodo di tempo in funzione dell’emivita del farmaco stesso.
• Può essere presente scarsa tollerabilità soprattutto in bambini o nelle donne in gravidanza.
• È presente l’effetto di primo passaggio, che si definisce come la forma di eliminazione presistemica. Questo effetto è causato dal passaggio del farmaco nel fegato, dove viene metabolizzato e quindi modificato o inattivato: influenza la quantità di farmaco attivo che raggiunge il circolo sistemico.

L’effetto di primo passaggio riguarda tutti i farmaci somministrati per via enterale, in particolare modo quelli somministrati per via orale.

Se l’effetto di primo passaggio è molto elevato, il farmaco viene inattivato prima di passare in circolo: per attenuare questo fenomeno bisogna opportunamente aggiustare la dose e/o assumere il farmaco con il cibo, in modo tale da saturare gli enzimi epatici.

• L’effetto di primo passaggio condiziona la biodisponibilità del farmaco: quando si parla di biodisponibilità si fa riferimento soprattutto alla biodisponibilità per os, in quanto questa è quella che risente maggiormente dell’effetto di 1° passaggio.

Il farmaco viene quindi introdotto, passa nel sangue e poi nei diversi distretti dell’organismo e agli organi predisposti al metabolismo e all’eliminazione.

Via sublinguale

L’assorbimento avviene attraverso la mucosa orale ed è molto rapido. Il farmaco passa direttamente in circolo, senza passare per il fegato (effetto di 1° passaggio).

Perché il farmaco possa essere somministrato per via sublinguale, deve transitare nel cavo orale per un tempo adeguato e non deve essere ingerito: c’è il rischio che questo possa essere ingerito e che quindi una quota vada persa.

Via rettale

La via rettale è una via comoda che può essere utilizzata quando la via orale non è disponibile oppure quando il paziente non è cosciente.

In questo caso l’effetto di primo passaggio è limitato dal fatto che le vene emorroidali inferiori e medie non passano per il fegato, ma soltanto per il plesso emorroidale superiore: c’è sempre una quota di effetto di primo passaggio, ma questa è inferiore rispetto alla via orale. È una zona ricca di plessi venosi e linfatici che garantiscono un migliore assorbimento.

Svantaggi:

• La mucosa rettale è sprovvista di villi e la superficie è ridotta.
• La cinesi del retto non consente la progressione del farmaco ad altri distretti del digerente.
• La via rettale può essere soggetta a fenomeni di irritazione che compromettono ulteriormente l’assorbimento.

Via endovenosa

La via endovenosa garantisce un assorbimento massimo ed immediato (il processo di assorbimento è abolito). Il farmaco raggiunge direttamente la concentrazione ematica efficace con effetto immediato: questo può essere utilizzato nei casi di emergenza, quando il paziente non è cosciente o quando si deve intervenire tempestivamente.

È possibile attraverso questa via controllare il dosaggio e somministrare soluzioni irritanti che possono essere diluite in volumi molto grandi.

L’escrezione è preferenzialmente di tipo renale e l’effetto di primo passaggio è molto limitato, perché il farmaco raggiunge il fegato attraverso le arterie.

Svantaggi:

• Per somministrare il farmaco attraverso la via endovenosa bisogna ricorrere all’intervento di un operatore, cioè di una persona competente che somministri il farmaco in maniera lenta per evitare che si possano avere delle concentrazioni.