Concetti Chiave
- La Glicogenosintesi e Glicogenolisi sono regolate in modo opposto tramite la Glicogeno Fosforilasi e la Glicogeno Sintasi, che utilizzano le stesse proteine regolatorie con effetti diversi.
- Gli ormoni Glucagone e insulina, insieme all'adrenalina, influenzano l'attività degli enzimi chiave, stimolando o inibendo la produzione di glucosio a seconda delle necessità cellulari.
- L'AMP e il Ca2+ fungono da segnali di carenza energetica e stimolano l'attività della Glicogeno Fosforilasi, indicando un bisogno immediato di glucosio nei muscoli.
- La PP1 regola sia la Glicogeno Fosforilasi che la Glicogeno Sintasi, attivando quest'ultima mentre inibisce la prima, a seconda della disponibilità di insulina e glucosio.
- La Glicogeno Sintasi è attivata dall'insulina che inibisce la GSK3, permettendo così la sintesi del glicogeno, mentre GSK3 normalmente ne blocca l'attività attraverso la fosforilazione.
Regolazione enzimatica
La Glicogenosintesi e Glicogenolisi sono due meccanismi opposti, per cui devono essere regolati affinché non avvengano contemporaneamente (regolazione reciproca). Il controllo ruota attorno a due enzimi chiave:
• Glicogeno Fosforilasi: demolisce il glicogeno in glucosio-1-fosfato (G1P).
• Glicogeno Sintasi: costruisce il glicogeno partendo da UDP-glucosio.
La cellula utilizza il meccanismo di regolazione reciproca, perché su questi 2 enzimi intervengono le stesse proteine regolatorie, ma determinano effetti diversi.
Questo enzima è fatto da 2 subunità identiche su cui ci sono delle serine che possono essere fosforilatee può esistere in forma di:
• Glicogeno Fosforilasi a (fosforilata e attiva)
• Glicogeno Fosforilasi b (defosforilata e inattiva).
Ruolo degli ormoni
Le due forme sono regolate dagli ormoni Glucagone e insulina (nel fegato) e adrenalina (nel muscolo).
I regolatori allosterici sono Ca2+ e AMP (nel muscolo).
- Fosforilasi b chinasi: sarebbe l’enzima che produce la Fosforilasi a (attiva) e viene stimolata dal glucagone (nel fegato) e adrenalina (muscolo) perché indicano che serve glucosio. Infatti, entrambi gli ormoni producono il cAMP come secondo messaggero, che andrà ad attivare la PKA, la quale attiva la fosforilasi b chinasi. Allostericamente è stimolata da Ca2+ (contrazione) e AMP (agisce direttamente sulla fosforilasi a), perché sono segnali che serve glucosio nel muscolo. Anche il glucosio è un regolatore allosterico perché si posiziona sulla fosforilasi a, rendendola meno efficiente.
L’AMP indica carenza energetica perché deriva dalla conversione di ADP in ATP tramite la miochinasi (2 ADP → ATP + AMP) quando l’ATP scarseggia.
- Fosforilasi a fosfatasi (PP1): sarebbe l’enzima che toglie il fosfato e produce la Fosforilasi b (inattiva).
Questa viene attivata dall’insulina, in modo tale che forma la Fosforilasi b (inattiva) e si blocca la produzione di glucosio. Il glucosio è un regolatore allosterico e aiuta questa PP1, perché quando abbiamo alti livelli di glucosio, questo si mette sulla Fosforilasi a e aiuta la PP1 a renderla Fosforilasi b.
La PP1 regola anche la Glicogeno Sintasi allo stesso modo, ma su di esso ha effetti opposti.
Qui la logica della fosforilazione si inverte perché quando una via è attiva, deve essere spenta l’altra (regolazione reciproca!):
• Glicogeno sintasi a (Attiva e defosforilata).
• Glicogeno sintasi b (Inattiva e fosforilata).
Regolazione della glicogeno sintasi
Gli ormoni regolatori sono Insulina e Glucagone e Adrenalina. I regolatori allosterici sono il Glucosio-6-fosfato e glucosio.
- PP1: tutti questi fattori vanno a regolare PP1. Questa proteina fosforilasi 1 interviene sia nella Glicogeno Fosforilasi sia nella Glicogeno Sintasi. Gli effetti della defosforilazione, però, sono opposti: spegne la Fosforilasi (stop demolizione) e accende la Sintasi (inizio costruzione). L‘attivazione della PP1 è determinata sempre dall’insulina (abbondanza energetica) perché essendo attiva, defosforila e attiva la glicogeno sintasi. La PP1 è inibita da Glucagone (nel fegato) e Adrenalina (nel muscolo). Essendo inibita non può defosforilare e attivare la glicogeno sintasi (il glucosio resta libero). Infatti, Glucagone e Adrenalina indicano che serve glucosio libero. Dal punto di vista allosterico viene attivata da Glucosio-6-fosfato e glucosio. GSK3: l’insulina regola anche su questa chinasi. Normalmente la Glicogeno Sintasi Chinasi (GSK3) tiene spenta la Glicogeno Sintasi fosforilandola. L'insulina attiva PKB che spegne la GSK3, così la Glicogeno Sintasi è libera di lavorare (nella forma a). Affinché GSK3 possa agire, è necessario un priming iniziale da parte della caseina chinasi II (CKII), che fosforila il substrato su residui di serina rendendolo riconoscibile da residui positivi (Arg, Lys) della GSK3, la quale aggiunge altri fosfati.
Domande da interrogazione
- Qual è il meccanismo di regolazione reciproca tra glicogenosintesi e glicogenolisi?
- Qual è il ruolo degli ormoni nella regolazione degli enzimi coinvolti nella glicogenosintesi?
- Come agisce la PP1 nella regolazione della glicogeno sintasi?
- Qual è l'importanza dell'AMP e del Ca2+ nella regolazione della glicogenolisi?
- Come influisce l'insulina sulla Glicogeno Sintasi Chinasi (GSK3)?
La glicogenosintesi e la glicogenolisi sono regolati in modo reciproco per evitare che avvengano contemporaneamente, attraverso l'azione di due enzimi chiave: la glicogeno fosforilasi, che demolisce il glicogeno, e la glicogeno sintasi, che lo costruisce.
Gli ormoni come glucagone, insulina e adrenalina regolano le forme attive e inattive della glicogeno fosforilasi, influenzando la disponibilità di glucosio. Il glucagone e l'adrenalina stimolano la conversione della fosforilasi b in fosforilasi a, mentre l'insulina promuove la conversione inversa.
La PP1 defosforila la glicogeno sintasi, attivandola, mentre inibisce la glicogeno fosforilasi, bloccando la demolizione del glicogeno. L'attivazione della PP1 è stimolata dall'insulina, mentre è inibita da glucagone e adrenalina.
L'AMP e il Ca2+ sono regolatori allosterici che indicano una carenza energetica e stimolano l'attività della fosforilasi a nel muscolo, segnalando la necessità di glucosio. L'AMP deriva dalla conversione di ADP in ATP, mentre il Ca2+ è associato alla contrazione muscolare.
L'insulina attiva PKB, che inibisce la GSK3, permettendo alla glicogeno sintasi di lavorare nella sua forma attiva. La GSK3 normalmente inibisce la glicogeno sintasi attraverso la fosforilazione, ma l'azione dell'insulina consente la sua attivazione.
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