Recettori metabotropi del glutammato

Recettori metabotropi del glutammato

Oltre ai recettori ionotropi, il glutammato agisce anche attraverso recettori metabotropi, cioè recettori associati a proteine g. Questi recettori non formano direttamente un canale ionico, ma modificano l’attività cellulare attraverso l’attivazione di specifiche vie di segnalazione intracellulari.
Il sito di legame per il glutammato nei recettori metabotropi è localizzato completamente nella regione extracellulare del recettore. Quando il glutammato si lega, il recettore attiva una proteina g associata, determinando una serie di modificazioni all’interno della cellula.

Classificazione

I recettori metabotropi del glutammato vengono suddivisi in tre principali gruppi, in base alla struttura, alla proteina g associata e al meccanismo di segnalazione attivato.
Il primo gruppo comprende i recettori mglur1 e mglur5, associati a proteine gq. La loro attivazione determina l’attivazione di vie intracellulari che modificano il metabolismo cellulare e la risposta neuronale.
Il secondo gruppo comprende i recettori mglur2 e mglur3, associati a proteine gi/go. Questi recettori hanno generalmente un effetto inibitorio sulla trasmissione neuronale perché riducono alcuni processi intracellulari coinvolti nell’eccitabilità cellulare.
Il terzo gruppo comprende i recettori mglur4, mglur6, mglur7 e mglur8, anch’essi associati a proteine gi/go. Come i recettori del secondo gruppo, svolgono prevalentemente una funzione modulatrice e inibitoria della trasmissione glutammatergica.

Ruolo patologico del glutammato

Il glutammato è un neurotrasmettitore fondamentale per il funzionamento del sistema nervoso centrale. Partecipa infatti alla regolazione di numerose funzioni, tra cui l’attività motoria, i processi cognitivi, l’apprendimento, la memoria e le risposte emotive.
Tuttavia, quando è presente in quantità eccessive, il glutammato può diventare dannoso per i neuroni. L’eccessiva stimolazione dei recettori glutammatergici può infatti provocare un fenomeno chiamato eccitotossicità, cioè un processo che porta alla morte neuronale.
L’eccitotossicità rappresenta un esempio di come una sostanza normalmente indispensabile per il corretto funzionamento del sistema nervoso possa diventare patologica quando la sua attività non viene adeguatamente controllata.
È stato ipotizzato che livelli elevati di glutammato possano contribuire ai danni neuronali associati a diverse condizioni patologiche, tra cui ictus cerebrale, convulsioni prolungate come lo status epilepticus, arresto cardiaco, alcune malattie neurodegenerative e alcuni disturbi neurologici causati da intossicazioni alimentari.

Evidenze sperimentali dell’eccitotossicità da glutammato

Il ruolo patologico del glutammato è stato dimostrato attraverso numerosi studi sperimentali. In colture cellulari neuronali e negli animali da laboratorio, la somministrazione di elevate quantità di glutammato provoca danno neuronale e morte delle cellule nervose.
È stato inoltre ipotizzato che anche alcune sostanze assunte con la dieta possano determinare effetti eccitotossici attraverso l’attivazione dei recettori glutammatergici.
Un esempio importante è rappresentato dall’intossicazione alimentare avvenuta nel 1987 sull’isola canadese del Principe Edoardo. In quell’occasione, numerose persone furono colpite da un’intossicazione causata dal consumo di mitili contaminati da una tossina prodotta probabilmente da alghe.
La sostanza responsabile venne successivamente identificata come acido domoico, una molecola capace di attivare i recettori per l’acido kainico, appartenenti alla famiglia dei recettori glutammatergici simili ai recettori ampa.
L’intossicazione determinò inizialmente sintomi gastrointestinali e generali, tra cui diarrea, vomito e malessere. Tuttavia, alcuni individui svilupparono anche gravi alterazioni neurologiche, come amnesia e demenza.
Gli esami effettuati sui soggetti deceduti dopo l’intossicazione evidenziarono lesioni a livello dell’ippocampo, una regione cerebrale fondamentale per la memoria. La presenza di elevate concentrazioni di acido domoico nei mitili portò a ritenere che questa sostanza fosse responsabile del danno neuronale e della sindrome neurologica osservata.
Questi dati hanno contribuito a formulare l’ipotesi secondo cui il glutammato, sia prodotto dall’organismo sia introdotto dall’esterno, può avere un potenziale effetto neurotossico.

Cause dell’aumento patologico del glutammato

L’aumento eccessivo della concentrazione di glutammato nello spazio extracellulare può dipendere principalmente da due meccanismi.
Il primo consiste in un difetto della ricaptazione del glutammato dopo la sua liberazione nella sinapsi. Normalmente il glutammato viene rapidamente rimosso dallo spazio sinaptico attraverso trasportatori presenti nei neuroni e negli astrociti. Se questo processo non funziona correttamente, il neurotrasmettitore rimane più a lungo nell’ambiente extracellulare e continua a stimolare i recettori.
Il secondo meccanismo consiste in una liberazione eccessiva di glutammato in determinate condizioni patologiche. In queste situazioni, la quantità di glutammato rilasciata supera la capacità dei sistemi di controllo e di ricaptazione.
Sulla base di queste osservazioni sperimentali, il glutammato è stato coinvolto nei danni conseguenti a diverse condizioni, tra cui traumi cranici, lesioni del midollo spinale e ischemia cerebrale.

Eccitotossicità e ictus ischemico

L’ictus cerebrale ischemico è una condizione caratterizzata da un deficit neurologico causato dalla riduzione del flusso sanguigno in una determinata area del cervello.
La riduzione della perfusione cerebrale può essere provocata da diverse cause, tra cui l’occlusione di un vaso sanguigno da parte di un trombo, l’ostruzione dovuta a un embolo oppure la lesione di un vaso con conseguente emorragia.
La sequenza degli eventi può essere riassunta nel seguente modo: riduzione della perfusione cerebrale, diminuzione dell’apporto di ossigeno ai tessuti, ipossia o completa assenza di ossigeno nei casi più gravi, fino alla morte neuronale.
Il tessuto cerebrale è particolarmente sensibile alla mancanza di ossigeno perché i neuroni possiedono un’elevata attività metabolica. Durante la loro normale attività, infatti, devono generare numerosi potenziali d’azione e consumare grandi quantità di energia per mantenere i gradienti ionici attraverso la membrana cellulare.
La produzione di energia sotto forma di atp richiede ossigeno e glucosio. Quando l’apporto di ossigeno viene meno, la produzione di atp diminuisce rapidamente e le cellule nervose non riescono più a mantenere il proprio equilibrio funzionale.
Alterazioni biochimiche durante l’ischemia cerebrale
Durante un’ischemia cerebrale si verificano diversi fenomeni biochimici che spiegano il coinvolgimento del glutammato nel danno neuronale.
Il primo evento è rappresentato dall’alterazione dei gradienti ionici attraverso la membrana plasmatica. In assenza di ossigeno, la produzione di atp diminuisce e la cellula non dispone dell’energia necessaria per mantenere attive le pompe ioniche.
Tra queste, un ruolo fondamentale è svolto dalla pompa sodio-potassio, che utilizza una grande quantità di energia per mantenere le corrette concentrazioni di sodio e potassio dentro e fuori dalla cellula. Nei neuroni particolarmente attivi, questa pompa può arrivare a utilizzare una quota molto elevata dell’energia cellulare disponibile.
Quando la pompa sodio-potassio non funziona correttamente a causa della carenza energetica, i gradienti ionici vengono alterati e il neurone perde la capacità di controllare il proprio potenziale di membrana.
Un secondo evento importante è la liberazione eccessiva di neurotrasmettitori, tra cui il glutammato. L’aumento della concentrazione di glutammato nello spazio sinaptico determina una maggiore attivazione dei recettori glutammatergici presenti sui neuroni postsinaptici.
L’attivazione prolungata di questi recettori, soprattutto dei recettori nmda, provoca un aumento dell’ingresso di calcio nelle cellule. L’eccesso di calcio intracellulare attiva numerosi processi enzimatici dannosi che contribuiscono alla degenerazione e alla morte neuronale.
L’eccitotossicità glutammatergica rappresenta quindi uno dei principali meccanismi attraverso cui l’ischemia cerebrale può determinare danno neuronale.