Psicobiologia della Resilienza e della Vulnerabilità 1 Modulo

Psicobiologia della resilienza e della vulnerabilità [1] 01-10

Resilienza: capacità di resistere a eventi esterni, capacità di non sviluppare una certa patologia; il contrario di vulnerabilità.

Psicobiologia: tutta la tematica viene affrontata cercando di capire se ci sono processi/fattori biologici che sia all’interno che all’esterno del cervello possano regolare questa resilienza o vulnerabilità.

> Resilienza = < sensibilità all’ambiente esterno.

Plasticità: proprietà dei circuiti del cervello di potersi modificare, sono influssi non genetici (epigenetici). L’esperienza è causa delle differenze anche nei gemelli omozigoti. Per poter reagire a uno stimolo esterno è necessario che l’organismo si adatti -> plasticità.

Andando a vedere come il cervello si adatta a condizioni potenzialmente a rischio di sviluppo di psicopatologia cerchiamo di capire perché in qualcuno effettivamente si sviluppa una psicopatologia e in qualcun altro no. Cosa succede all’interno del cervello di chi sviluppa o meno una psicopatologia? Quanto di quello che scopriamo con la sperimentazione animale può essere esteso all’uomo?

Resilienza: capacità di un metallo di resistere alle forze che vi vengono applicate (termine che deriva dalla metallurgia). È l’opposto della vulnerabilità (psicologicamente parlando) e si definisce come “capacità di far fronte a un evento traumatico in maniera positiva”. La resilienza è sempre attiva, mai passiva e questo fa sì che anche l’intervento psicologico possa spiegarla. In generale trattasi sempre di meccanismi attivi sia nell’uomo che negli animali.

Definizione di resilienza di Nestler (2012): La resilienza si riferisce alla capacità di un individuo di evitare conseguenze sociali, psicologiche e biologiche negative di stress estremo che comprometterebbero altrimenti il proprio benessere psicologico o fisico.

Werner: fece una ricerca nel 1955 su 700 neonati nelle Hawaii (ricerca longitudinale). Di questi aveva una coscienza totale date le dimensioni limitate dell’isola e della popolazione. L’obiettivo era di capire per ciascuno di loro, dati i rischi ambientali conosciuti e osservabili, in quanti fossero a rischio di sviluppare una psicopatologia in futuro. Stimò che, potenzialmente, un terzo dei neonati sarebbe potuto incorrere nello sviluppo di una psicopatologia in futuro (dati i rischi ambientali), ma crescendo in molti erano resilienti rispetto all’ambiente e meno la svilupparono. Werner notava che, andando avanti nel tempo, anche i bambini che nella prima fase erano considerati problematici in realtà riuscivano comunque a resistere: magari anch’essi possedevano un determinato fattore di rischio, ciononostante molti di loro riuscivano a stare in società senza problemi.

Nascere in un ambiente in difficoltà non è una condanna allo sviluppo di patologie.

Tutto ciò concettualmente è molto importante, perché fino a qualche anno fa ci si concentrava solo sui fattori negativi, si cercava di andare alla fonte (es. avere una situazione familiare negativa). Oggi si guarda invece anche a cosa possa migliorare la condizione. Nell’ambito degli studi più psicobiologici osserviamo lo stesso cambiamento di paradigma che si è verificato quando si smise di studiare il solo effetto delle deprivazioni (es. dello scimmiottino abbandonato / deprivazioni sensoriali). Oggi si guarda invece (Rosenzweig) al paradigma dell’arricchimento ambientale, ovvero si vuole vedere cosa succede all’animale quando cresce in un ambiente simile al paradiso terrestre (giochi, ecc.) dal punto di vista neurobiologico.

Esistono fattori protettivi tardivi, dove li cerchiamo? Dove saranno? Come agiscono? Si cercano nella genetica o nell’ambiente?

Plasticità: capacità di rispondere all’ambiente. Ma se l’ambiente è negativo? Si possono creare delle fobie, delle paure non controllabili (ad esempio). I neuroni sono elementi plastici che differiscono da un cavo della luce poiché quest’ultimo funzionerà sempre allo stesso modo; il neurone, invece, ce lo possiamo figurare come un interruttore che, una volta acceso, può dare una luce forte o debole, che cambia, che è plastica e questa è una proprietà fisica del neurone stesso. Non è detto che la plasticità sia sempre positiva.

Cos’è cambiato nel cervello di un resiliente? A livello neuroendocrino (rilascio ormonale e relazione tra circuiti cerebrali e ghiandole che producono ormoni), l’ipofisi è la ghiandola che controlla il rilascio degli ormoni.

Polimorfismi genetici: varianti dei nostri geni. Il nostro genoma è composto da circa 30000 geni, e un gene è il codice dal quale si può costruire una proteina. Generalmente se siamo della stessa specie dovremmo avere tutti gli stessi geni, ci possono però essere delle varianti, ad esempio i gruppi sanguigni. Queste differenze si chiamano polimorfismi. In genere c’è una forma che possiede il 95% delle persone, altre forme in percentuali molto minori. Pur avendo il genoma uguale ma con piccole varianti, piano piano ci si avvicina all’individuo, l’unico uguale è il gemello omozigote. Avere un gene diverso solitamente non significa nulla se non in condizioni molto particolari.

Epigenetica: qualcosa che influisce sui geni cambiando il modo in cui vengono letti, senza che venga cambiata la loro sequenza: lo stesso gene può essere letto di più o letto di meno. Il fattore epigenetico non è ereditato, può essere attivato dall’ambiente. L’ambiente influenza il come vengono letti i geni. Perché attivare un certo gene dovrebbe rendere resiliente? Perché questi possono andare a modificare la struttura del neurone stesso.

Risposta allostatica: risposta attiva che permette una certa stabilità. Se per esempio sono in una condizione di stress, metto in atto una risposta attiva che mi permetta di essere resiliente all’agente stressogeno e di rimanere quindi in uno status biologicamente precedente alla comparsa dell’evento stressogeno stesso. È volto al mantenimento dello stato generale dell’individuo.

Psicobiologia della resilienza e della vulnerabilità [2] 07-10

Sappiamo che ci sono aree cerebrali diverse coinvolte in funzioni diverse. Questo perché c’è una distribuzione specifica di competenze del cervello. Per cercare dove avvengono gli apprendimenti, dove avviene la plasticità, non è che dobbiamo cercare in tutto il cervello, possiamo invece focalizzarci in determinate aree in funzione di cosa vogliamo apprendere (es. apprendimento di un percorso). Per lo più la plasticità deriva da modifiche a livello sinaptico. I punti di contatto tra i neuroni e le sinapsi sono quelli che possono andare più facilmente incontro a modificazioni in funzione dell’esperienza. La modifica delle sinapsi porterà alla modifica del circuito. Quando parliamo di circuito intendiamo un insieme di neuroni che si connettono tra di loro. L’azione di questi circuiti (che possono essere locali o in aree distanti capaci di comunicare tra loro) è ciò che costruisce la nostra realtà: non è assolutamente detto che la realtà sia esattamente quella che noi riproduciamo nel cervello, quello che percepiamo è l’attività prodotta dai nostri neuroni (es. illusioni visive).

È importante analizzare lo sviluppo perché i circuiti si formano maggiormente durante determinate fasi di alta sensibilità all’esperienza. La plasticità diviene quindi ancora più importante. Un altro punto importante è quello del come si generano le differenze interindividuali (perché X sottoposto a uno stress sviluppa una patologia e Y no?). A livello macroscopico non si notano le differenze interindividuali, non è che l’organizzazione macroscopica del cervello è diversa, bisogna invece andare a livello microscopico, sinaptico.

Plasticità neurale

Parleremo di plasticità neurale (ci sono anche delle sottocategorie) nei termini di capacità di mutamento dei circuiti in funzione dell’esperienza da un punto di vista più ampio, che comprende sia cambiamenti funzionali (stessi neuroni/sinapsi che funzionano di più o di meno), oppure cambiamenti morfologico-strutturali. Questa capacità è importante in caso di patologia per cercare di recuperare il soggetto. I circuiti si possono modificare, ma per quanto tempo si modificano?

Quando c’è stata una certa esperienza e si è verificato un cambiamento del circuito, quanto può durare lo stesso? Da millisecondi a giorni (plasticità a lungo termine). Cosa attiva la plasticità, come funziona? Ciò che scatena a livello neuronale i fenomeni di plasticità è l’attività elettrica dei neuroni. Non è che qualsiasi forma di attività neuronale dà necessariamente luogo a fenomeni di plasticità, questi avvengono quando si verificano delle scariche particolari, un pattern di attività elettrica tale da attivarli. Se, per esempio, andiamo a vedere la scarica che genera uno stimolo semplice, noteremo che questa non attiva fenomeni di plasticità (differentemente da uno stimolo complesso). In effetti noi ricordiamo stimoli più salienti, ricchi, collegati a una sensazione emotiva.

Cos’è per un circuito l’interesse, la salienza? È un’attività potenziata rispetto a un’altra più debole. Com’è che questa attività riesce a cambiare il circuito? Bisogna che l’attività si trasformi in qualche cambiamento cellulare, molecolare. In altri termini, occorre che ci sia un’attivazione di fattori cellulari, molecolari, di lettura di geni e creazione di proteine che deve mediare questa plasticità.

La plasticità può avvenire a livello sinaptico (plasticità sinaptica) – può essere sia di aggiunta di sinapsi che di eliminazione delle stesse – o tramite variazioni su grande scala del neurone (crescita dell’assone) o, ancora, tramite variazioni di cambiamenti a livello ormonale. Oltre al livello di sinapsi / di morfologia dei neuroni, è stato ipotizzato che ci sia una forma di plasticità basata sulla nascita stessa di nuovi neuroni (neurogenesi). Questa generazione è un qualcosa che in realtà, fino a poco tempo fa, si pensava non si verificasse nel cervello adulto ma che fosse invece confinato esclusivamente alla fase embrionale. Si assume ciò perché si pensa ci siano due specifiche aree del SNC (mucosa olfattiva e nell’ippocampo) in cui possa verificarsi la formazione di nuovi neuroni anche nell’adulto (neurogenesi dell’adulto), in qualche modo influenzata dall’esperienza.

La plasticità sinaptica rimane la componente principale. Non tutti i livelli di attività sono capaci di provocare un fenomeno di plasticità, ci sono delle regole per cui un certo pattern di attività darà luogo a una modificazione del circuito. La regola che stabilisce se una certa attività darà luogo a un potenziamento, manterrà invariato o addirittura darà luogo ad una riduzione del potenziale nasce dai cosiddetti studi sul potenziamento a lungo termine (LTP): sperimentalmente, per un certo periodo di tempo si sottopose un circuito nervoso a stimolazioni elettriche registrandone la risposta (dando un certo stimolo X, avrò una risposta sinaptica di un certo valore). Ripetendo questa stimolazione per un certo lasso temporale si notò che l’ampiezza della risposta tendeva a rimanere costante. Se invece per lo stesso tempo si aumentava la frequenza degli stimoli (1 ogni millisecondo) per poi tornare alla frequenza pre-test, la risposta era maggiore rispetto a quella della condizione precedente, mantenendosi costante. Questo esperimento già ci dice che è il tipo di attività, la frequenza, che genera determinate tipologie di risposta nel neurone. Supponiamo che un certo neurone ha “visto” qualcosa di interessante e ha generato una risposta ad alta frequenza, quella via è ora potenziata e dà una risposta maggiorata.

Che succede invece se, giocando con la frequenza di stimolazione, invece che dare un segnale ad alta frequenza lo do a bassa frequenza? Succede esattamente l’opposto dell’LTP: si dà origine a una riduzione della risposta sinaptica (LTD). Ad esempio, un neurone che vede sempre lo stimolo “muro bianco” tende ad essere disinibito. In generale, gli stimoli a bassa frequenza tendono a portare ad una riduzione della risposta sinaptica a lungo termine, al contrario a un potenziamento. Stimoli a frequenza media, invece, non porteranno a variazioni.

Meccanismo Hebbiano di plasticità: se c’è l’attivazione simultanea tra il neurone presinaptico e il post sinaptico si verifica un potenziamento. Se invece il presinaptico si attiva e il postsinaptico si attiva poco o niente, questo non si sommerà con altri stimoli dando luogo ad un indebolimento del segnale. Questa ipotesi introduce il fatto che deve esserci simultaneità tra attivazione presinaptica e postsinaptica. Cosa intendiamo con simultaneità? Che finestra temporale è tollerata dai neuroni per dire che due stimoli possono potenziarsi l’uno con l’altro? Degli studi hanno scoperto una regola di plasticità dipendente dall’ordine temporale preciso tra presinaptico e postsinaptico. Questo esperimento si svolgeva così: si mette un elettrodo nel neurone presinaptico, uno nel postsinaptico e si guarda, dando uno stimolo al presinaptico, quale sarà la risposta del postsinaptico. Si genera quindi un protocollo che dovrebbe indurre plasticità durante il quale andiamo a variare l’intervallo tra attivazione presinaptica e attivazione postsinaptica. Se attivo il postsinaptico prima del presinaptico (simulando l’attivazione generata da un altro neurone) si possono osservare due situazioni: se i valori sono positivi, vuol dire che per questo valore di intervallo c’è stato un potenziamento; al contrario, per altri valori di intervallo, che c’è stata una depressione. Per avere il potenziamento massimo occorre che il presinaptico preceda leggermente il postsinaptico. [Spike Timing Dependent Plasticity – slide –]. Se l’azione del presinaptico avviene in maniera totalmente disgiunta dall’attivazione postsinaptica viene sottoposto al corollario: il presinaptico fallisce e va incontro a LTD.

Ci potremmo domandare: come fa dal punto di vista biochimico il neurone a valutare questi tempi? Notiamo che anche l’LTD se vogliamo è attività dipendente: se non stimoliamo il neurone l’attività rimarrà neutra. Come fa dunque il neurone a decodificare il fatto che ci sia un certo tipo di attività o un’altra? In realtà, se il presinaptico riesce ad attivare il postsinaptico in maniera efficace (simultaneità di azione) si riuscirà ad ottenere un potenziale di membrana maggiore; un’attivazione più forte potrebbe sbloccare dei canali voltaggio dipendenti solitamente chiusi: i canali NMDA (canali sia voltaggio dipendenti che ligando dipendenti). L’apertura di questi canali innescherà un flusso piuttosto importante di calcio all’interno del neurone. Si pensa sia proprio questo calcio a generare l’LTP. Al contrario, quando il segnale è di frequenza più bassa, l’NMDA non si apre e tutto il calcio che potenzialmente sarebbe potuto entrare non entra o entra meno. In altre parole, il neurone attiverebbe vie diverse a seconda che ci sia un alto o un basso ingresso di calcio.

Noi studiamo questa plasticità come base dell’apprendimento. Gli esperimenti visti prima sono molto semplificati rispetto al funzionamento del cervello. Nelle memorie emotive, in particolare nelle memorie di paura, è estremamente importante il fenomeno dell’apprendimento: se in un certo ambiente X riceve una scossa, da allora in poi è giusto che abbia paura di entrare nello stesso ambiente in futuro. Una struttura fondamentale per questo tipo di apprendimento è l’amigdala. Questa si attiva per una serie di stimoli sensoriali che hanno delle caratteristiche: devono essere stimoli attivanti da un punto di vista emotivo (es. forte rumore). Vero anche che l’attivazione dell’amigdala non per forza è mediata solo da stimoli “forti”: accoppiando un suono di moderata intensità a un debole shock elettrico, è probabile che alla presenza successiva del suddetto suono si verifichi l’attivazione dell’amigdala. Qui vediamo un aspetto comportamentale (il suono mi fa paura) strettamente associato a una certa attivazione neuronale. Come mai l’amigdala si attiva di più? Stimoli sensoriali deboli raggiungono comunque l’amigdala, ma vista la loro natura “debole” non si verifica necessariamente una certa attivazione. Se però sullo stesso neurone dell’informazione sensoriale debole (es. un suono) arriva simultaneamente anche un’informazione di dolore, il neurone si attiva molto di più dando luogo all’LTP. Questi cambiamenti possono perdurare e rimanere sotto forma di paura radicata (causa di DSPT).

La memoria emotiva è utile quando è specifica: se imparo che dove c’è la tana del serpente io non devo andare a piedi scalzi, è utile. Se però questa memoria di paura cambia e si generalizza per tutte le situazioni, si tramuta in una paura eccessiva di tutto, generando fenomeni di ansia costante o fobie. Questi fenomeni aprono la porta all’aspetto patologico, lo stesso in cui questi fenomeni si alterano leg