Analisi clinica e immunologica delle complicanze respiratorie severe

Sintomi e progressione clinica

Capendo che i pazienti presentavano sintomi differenti, sono state proposte diverse classificazioni cliniche.

L’andamento clinico dei casi più severi è quello di un graduale peggioramento con iniziali sintomi prodromici, poi il ricovero in reparto, l’insorgenza di dispnea che evolve successivamente in ARDS che rende necessario l’accesso in terapia intensiva. In particolare i pazienti vengono ricoverati per questa polmonite interstiziale atipica con una clinica cosiddetta “mild” e che coinvolge l’interstizio. Il fatto che la clinica sia mild è confermato anche dal fatto che pazienti con forma severa e molto severa possono anche non avere la febbre o avere una febbre lieve. Quello che però ormai si è visto è che mentre all’inizio questi pazienti sembrano presentare una normale polmonite, nell’arco di sette giorni, all’improvviso, hanno un rapido declino e vanno rapidamente in insufficienza respiratoria ipossica normocapnica con ridotto pO2/FiO2 (richiedono una pressione parziale di ossigeno molto alta nell’aria che gli viene somministrata). Una quota di questi pazienti va poi velocemente verso l’ARDM ed entrano in terapia intensiva.

Dati radiologici e anatomici

Questo dato di clinica, insieme al dato radiologico, ovvero reperti di aree a vetro smerigliato, multifocali, bilaterali associate a aree di consodilatazione con distribuzione a chiazze, sono suggestivi di un massivo danno alveolare.

I dati di anatomia patologica dimostrano un danno alveolare diffuso con presenza di siero e fimbrina, monociti e macrofagi e spesso anche neutrofili polimorfonucleati, iperplasia pneumociti di tipo II con associata disepitelizzazione, disepitelizzazione anche dei bronchi con associati tappi mucosi ed essudato che si consolida fino a diventare fibrina che arriva a chiudere gli alveoli (fibrina intra alveolare).

Nel setto i capillari presentano iperemia e micro-trombi, possono trovarsi i monociti e linfociti di aspetto edematoso; nel parenchima sono presenti emorragie e necrosi focali; al microscopio elettronico all’interno del citoplasma delle cellule epiteliali della mucosa bronchiale e dei pneumociti di tipo II si possono osservare particelle virali.

Fattori di rischio e comorbidità

Il virus colpisce tutte le età ed entrambi i sessi ma i casi severi si sono riscontrati maggiormente in:

• Uomini con età maggiore di 50 anni.

• Pazienti che hanno comorbidità (patologie pregresse), come diabete, patologie cardiovascolari e ipertensione. E’ deducibile che l’obesità sia una comorbidità associata importante, in quanto incida negativamente sulla meccanica respiratoria.

• Pazienti che hanno specifiche alterazioni degli esami di laboratorio. In Cina è presente una red flag della forma severa e molto severa che comprende linfocitopenia progressiva (diminuzione dei linfociti), aumento progressivo di citochine infiammatorie come IL-6, aumento progressivo di LDH, progressione rapida di alterazioni radiologiche polmonari in poco tempo. Dati simili sono stati valutati in Italia e dimostrano come effettivamente ci sia un aumento di PCR e LDH, aumento di CK, linfocitopenia.

Disregolazione immunitaria e tempesta citochinica

• Disregolazione del sistema immunitario. Sono stati comparati i pazienti severi a quelli non severi in base a marker bioumorali, sottopopolazioni linfocitaria e dosaggio di alcune interleuchine ed è emerso che nei pazienti severi vi è una maggiore perturbazione dell’assetto citochinico con moltissime interleuchine aumentate (IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-alpha) e un’immunosopressione linfocitaria, in particolare a carico dei linfociti T. Quindi da una parte si ha un’esplosione di citochine e infiammazione, dall’altra una riduzione dei linfociti (immunosoppressione).

Questa ipotesi sostiene che il danno alveolare che causa la compromissione severa dei pazienti sia legato non solo a un danno citopatico del virus in sé, ma da un’infiammazione abnorme e totalmente disregolata dtata appunto da una tempesta citochinica. Questo perché questi dati e questa clinica ricordano una sindrome nota: sindrome da rilascio citochinico (CRS). Questa sindrome si ha in alcuni pazienti fanno terapia con CAR-T, ovvero una forma di immunoterapia che utilizza alcune cellule immunitarie del paziente (linfociti T) geneticamente modificate, per combattere alcuni tipi di cancro. Un effetto avverso di questa immunoterapia può essere il fatto che il sistema immunitario del paziente risponde a questo tipo di somministrazione con una tempesta di citochine, con una sindrome infiammatoria generale, caratterizzata da febbre e insufficienza multiorgano che coinvolge IL-6, IFN-g, TNF-a e IL-10, proprio quelle che abbiamo visto aumentate nei pazienti severi.

Sono usciti già diversi studi a riguardo e anche il Lancet ha fatto uscire una comunicazione in cui incita a considerare il quadro della tempesta citochinica e immunosopressione, i due punti cardine visti nei pazienti gravi, in modo da utilizzare farmaci già utilizzati in situazioni analoghe.

Criteri per l'uso del farmaco

I criteri di inclusione per l’utilizzo del farmaco sono:

• Termine della fase iniziale di elevata carica virale di COVID-19 (apiretico da più di 72 ore e/o trascorsi più di sette giorni dall’esordio dei sintomi)

• Peggioramento degli scambi respiratori

• Elevati livelli di IL-6 (>40pg/mL) oppure elevati livelli di D-dimero e/o PCR e/o ferritina e/o fibrinogeno in aumento progressivo