Patologia generale Parte 1

Introduzione alla patologia generale

La parola patologia deriva da: "Phatos" e "Logos" e significa studio delle malattie. Quindi la patologia va a studiare le cause delle malattie e i suoi effetti, ovvero le alterazioni che possono essere a livello di: una singola cellula, del tessuto, di un organo o di un sistema. Queste alterazioni possono essere di vario tipo: strutturali-biochimiche-funzionalità e derivano dall'agente eziologico (causa). Queste alterazioni a loro volta danno origine ai sintomi del paziente.

Punti chiave nello studio della patologia

Eziologia

Studio dei fattori che sono responsabili delle alterazioni che si osservano a livello microscopico nella cellula e a livello macroscopico nell’organismo. Quindi l'eziologia va a studiare l'origine delle malattie. I fattori eziologici delle patologie possono essere raggruppati in due macro famiglie:

• Fattori acquisiti: che possono essere fattori ambientali: di origine virale, batterica, fungine, fattori nutrizionali, ma anche fattori fisici: radiazioni elettromagnetiche, radiazioni ionizzanti, ultraviolette, possono essere alterazioni delle risposte immuno-difensive.
• Fattori ereditari: sono dei fattori genetici, in particolar modo sono delle mutazioni (è un’alterazione del codice genetico, cioè una sostituzione di un nucleotide in più nella sequenza di un nostro genoma o uno in meno, oppure un cambiamento nucleotidico, cioè un nucleotide al posto di un altro). Queste mutazioni sono alla base di alcune patologie, però c’è da dire che le malattie che sono causate da singole mutazioni, che prendono il nome di malattie monogeniche, sono malattie molto rare. Le malattie che affliggono la maggior parte della specie umana sono, invece, definite Malattie Multifattoriali, cioè quelle malattie alla cui base non vi è un solo fattore che può essere ereditario, una tossina… ma sono malattie in cui ci sono vari fattori scatenanti esterni su individui che possono essere geneticamente predisposti.

Patogenesi

Studia quelle che sono le reazioni sia a livello biochimico sia a livello molecolare che si verificano in una o più cellule che costituiscono un tessuto in risposta ad un agente eziologico. I meccanismi molecolari e biochimici, vanno poi a determinare specifiche:

Alterazioni morfologiche

Di tipo micro e macroscopico, di cellule o tessuti, alterazioni che possono essere anche rappresentati dai liquidi corporei come sangue, urina… parleremo quindi di alterazioni biochimiche.

Disturbi funzionali

Che saranno i responsabili dei segni clinici nel paziente e determineranno poi una prognosi negativa nel paziente, quindi il decorso clinico e la prognosi nel paziente.

Omeostasi

Una cellula può andare incontro a danno cellulare. Normalmente una cellula raggiunge un suo equilibrio e cerca di mantenerlo quanto più costante (parleremo di variabili fisiologiche che devono essere mantenute all’interno del nostro organismo in un range di valori definito Range di valori Normali). Questa stabilità deve avvenire anche se c’è qualche fattore dall’esterno che perturba le nostre variabili. Questo perché col corso dell’evoluzione umana l’organismo ha adottato una serie di meccanismi fisiologici, comportamentali allo scopo di mantenere costanti il proprio ambiente interno (variabili fisiologiche) questo concetto nell’insieme va sotto il nome di omeostasi.

[Mantenere un ambiente interno costante per permettere a tutte le cellule di sopravvivere è necessario per la sopravvivenza sia di ciascuna cellula che per l’intero organismo. I vari processi attraverso i quali il corpo regola il proprio ambiente interno vanno collettivamente sotto il nome di omeostasi]

Ogni cellula è circondata da un fluido extracellulare che è proprio l’interfaccia con l’ambiente esterno. Quando cambiano le condizioni esterne possono riflettersi inizialmente sull’ambiente extracellulare, che poi influenzerà le cellule. Di conseguenza per far sì che una cellula non subisca delle alterazioni succede che l’organismo inizia a mettere in atto una serie di meccanismi che sono deputati a mantenere il fluido extracellulare invariato, cercando di non perturbare l’equilibrio della nostra cellula.

Può succedere che c’è uno stimolo che produce dei cambiamenti nella variabile regolata (sbilanciamento della variabile). Questo sbilanciamento determina l’attivazione del cambiamento, che è avvertita da alcuni sensori (recettori), che avvertono una modificazione della variabile e mandano un’informazione che arriva ad un centro di controllo, che ha il compito di mandare un’informazione di modifica ad un altro sensore (effettore) che medierà una risposta di regolazione della variabile.

In generale la regolazione non avviene solamente quando c’è uno stimolo esterno diverso dal normale, in realtà l’omeostasi è un processo costante e continuo che sfrutta la fisiologia umana per mantenere nel range di valori stabili tutte le variabili dell’organismo, che non fanno altro che esplicare le funzioni chiave per la sopravvivenza dell’organismo umano. Quindi alla variabile regolata entro l’ambito dei valori desiderato non è richiesta nessuna azione; mentre fuori dall’ambito di valori desiderato si va ad attivare un sensore il quale invia i segnali al centro di integrazioni (sistema di controllo=neurone) che altera gli effettori e modificano la variabile regolata.

Quindi in generale quando parliamo di una cellula che ha raggiunto il suo valore di equilibrio è grazie all’attività di questi tre meccanismi molto importanti: un sensore/recettore in grado di captare le variazioni del mezzo interno; un centro di integrazione e controllo che interpreta i segnali dei recettori e regola le risposte; un meccanismo effettore a cui è affidato il compito di produrre le risposte necessarie al ripristino delle condizioni ottimali tipiche dell’omeostasi.

Inoltre può verificarsi che l’effetto prodotto su un sistema da uno stimolo iniziale ritorni indietro ad influenzare il processo che lo ha rigenerato opponendosi alla variazioni (feedback negativo). Tutti i processi a feedback negativo, sono processi omeostatici che quindi mantengono il valore di sistema in un valore di riferimento. Esistono poi dei processi a feedback positivo che però non sono omeostatici, quindi è richiesto un evento esterno al processo per bloccare la risposta, altrimenti la risposta rafforza lo stimolo.

Cos’è che garantisce l’omeostasi cellulare?

Ci sono essenzialmente quattro sistemi che la regolano.

• Omeostasi ionica: Innanzitutto l’integrità di una cellula è garantita da un corretto equilibrio ionico tra l’ambiente interno e quello esterno della cellula, quindi ci sono una serie di ioni che all’interno della cellula hanno modo di esistere in concentrazioni elevate, mentre altri ioni all’esterno hanno concentrazioni più basse e viceversa. Quindi l’omeostasi ionica della cellula è garantita dal mantenimento dell’integrità della membrana plasmatica e degli organuli endocellulari. Cosa succede se la membrana si rompe? Succede che l’equilibrio ionico si sfasa, quindi entreranno e usciranno a loro piacimento gli ioni.
• Energia: all’interno della cellula si ha la produzione di energia che serve per il mantenimento delle funzioni vitali della nostra cellula. Quest’energia è prevalentemente prodotta sotto forma di ATP attraverso un processo biochimico (respirazione aerobica). Cosa succede se non si produce ATP? Il metabolismo energetico si altera e l’omeostasi della cellula senza energia si altera analogamente e quindi non avviene l’omeostasi.
• Proteine: le proteine sono effettori biologici e per esplicare la sua funzione biologica deve avere la sua sequenza, la sua struttura e il ripiegamento corretti. Molte variabili si possono frapporre in qualcuno di questi passaggi. Cioè affinché le nostre proteine vengano sintetizzate correttamente sono richiesti diversi passaggi che portano poi alla sintesi proteica. È necessario che la proteina una volta che è stata sintetizzata assuma anche una morfologia adeguata alla funzione che deve svolgere, se così non fosse si avrebbe una disfunzione dell’omeostasi cellulare.
• DNA: un danno al DNA è una mutazione, può essere causato da vari fattori, che si propaga. Se l’insulto arreca un danno al DNA la cellula (con fisiologia non alterata) innesca una serie di meccanismi atti a riparare il danno prima che la replicazione del DNA sia effettuata e così preservare l’integrità dell’informazione genetica.

Stadi della risposta cellulare allo stress e agli stimoli nocivi

In generale le cellule interagiscono con l’ambiente extracellulare adattandosi ai cambiamenti dell’ambiente esterno alla cellula, perché cambiano le condizioni esterne allo scopo di mantenere la loro omeostasi. Una cellula normale è una cellula omeostatica e può succedere che questa subisca uno stress che fa sì che per raggiungere un nuovo equilibrio, visto che le condizioni esterne sono cambiate, la cellula si adatta e quindi attua una serie di risposte di cambiamento, di struttura e di funzione queste risposte prendono il nome di adattamenti e sono reversibili perché se viene meno lo stimolo che ha scatenato questo adattamento, l’adattamento è reversibile e la cellula ritorna nello stato di omeostasi iniziale/basale.

Se invece lo stimolo persiste o comunque era grave fin dall’inizio, quello di cui parliamo è un danno irreversibile. Questo determina morte cellulare perché gli effetti subiti dalla cellula non sono reversibili.

In definitiva:

• Non esiste stato di malattia che non abbia origine da alterazioni cellulari in risposta a stimoli anomali che alterano l’omeostasi cellulare generando danno cellulare;
• Il danno cellulare rappresenta l’incapacità della cellula a far fronte ad una modificazione del proprio equilibrio omeostatico;
• Il danno cellulare si ripercuote sulle interazioni cellula-cellula e cellula-ambiente extracellulare, risultando in un danno tissutale ed a carico di organi specifici;
• La risposta cellulare a stimoli dannosi dipende dal tipo di danno, dalla sua durata e dalla sua gravità (breve ischemia può essere reversibile; ischemia prolungata può dare morte immediata o danno irreversibile);
• Le conseguenze del danno cellulare dipendono dal tipo, dallo stato e dall’adattabilità della cellula danneggiata (ipossia muscolo scheletrico è tollerata; lo stesso non si può dire per la muscolatura striata del cuore);
• Se l’insulto arreca un danno al DNA e non viene riparato, si introducono alterazioni ereditarie nel genotipo cellulare che possono, portare alla morte cellulare per apoptosi o sfociare in formazioni neoplastiche.

Relazione dei cambiamenti di una cellula miocardica

Nei casi di ipertensione arteriosa c’è un sopraccarico, quindi il miocardio subisce un sopraccarico di flusso emodinamico e cerca di adattarsi a questo aumento di carico di lavoro e quindi il singolo miocita aumenta di volume e di conseguenza tutto il miocardio aumenta, questo adattamento determina un inspessimento della parete del ventricolo sinistro che normalmente è di 1 cm e aumentando può superare i 2 cm. Cosa succede se questo sovraccarico ematico persiste nel tempo o subentra un altro problema. Qui il flusso ematico diminuisce provocando un’ischemia e il muscolo subisce danno cellulare. Se quest’ischemia è transitoria il danno può essere reversibile e quindi il miocita può ritornare in condizioni basali, se l’ischemia è prolungata o totale il danno è irreversibile e la cellula va incontro a morte cellulare (necrosi).

Se le cellule hanno subito dei danni di tipo reversibili sono delle cellule vive, però hanno una morfologia simile alle cellule sane, però perdono la loro funzionalità (che nel caso del miocita è la forza contrattile).

La morte cellulare

Esistono tre processi di morte cellulare fondamentali: apoptosi, autofagia, necrosi.

La morte per apoptosi è una morte che si ha sia quando la cellula è danneggiata, ma anche nei normali processi fisiologici. Questo processo risulta fondamentale per mantenere quel processo di equilibrio cellulare. È una morte programmata da eventi fisiologici, ed è regolata da eventi genici. La membrana plasmatica rimane integra e quest’integrità fa sì che il contenuto presente all’interno della cellula non fuoriesca dalla cellula e non innesca la risposta infiammatoria.

La morte per necrosi subisce una serie di modificazioni nella struttura, ma anche nella membrana plasmatica e fa fuoriuscire il materiale interno della cellula, quindi si ha una digestione della cellula. La necrosi non è regolata da meccanismi genici, ma è improvvisa e rapida, inoltre non è programmata e non regolata e innesca una risposta infiammatoria.

Adattamento cellulare al danno

Quando una cellula è esposta ad uno stress questa mette in atto delle risposte che possono essere di natura strutturale o funzionale, risposte che prendono il nome di adattamenti. Grazie a queste risposte la cellula raggiunge un nuovo equilibrio che comunque è diverso rispetto allo stato iniziale di regolazione, ma comunque grazie a ciò la cellula riesce a rispondere in ogni caso a questo stimolo esterno riuscendo a svolgere alcune delle sue funzioni. Quindi in generale gli adattamenti sono alterazioni cellulari reversibili, che sono in grado di far sì che la cellula sopravviva alle modificazioni esterne e ambientali.

Ipertrofia

Uno degli adattamenti cellulari è l’ipertrofia che è un aumento delle dimensioni delle cellule dovuto ad un incremento e una concentrazione della sintesi. Essenzialmente vanno incontro ad ipertrofia anche le cellule che non possono dividersi, cioè ci sono vari stimoli che determinano una risposta adattativa diversa. Uno stesso stimolo può portare sia una cellula ad aumentare le sue dimensioni, ma uno stesso stimolo può portare una cellula ad aumentare il numero, questo perché ci sono delle cellule che non possono dividersi (come quelle del miocardio, ai neuroni) queste cellule sotto stimolo possono solo andare incontro ad ipertrofia. Se aumenta la dimensione delle cellule e sono coinvolte più cellule, aumenterà tutta la massa del nostro tessuto, tale da far diventare ipertrofico anche un intero organo. Il numero delle cellule, non varia perché aumentano solo le dimensioni delle cellule, quindi il rapporto tra DNA e il peso del tessuto diminuisce. L’ipertrofia, quindi, è un adattamento a cui va incontro una cellula che non può dividersi e che può rispondere ad uno stress senza aumentare il numero, ma aumentando la dimensione.

L’ipertrofia può essere:

• Fisiologica - può dipendere da un aumento delle richieste funzionali, quindi è un’ipertrofia compensatoria che dipende dall’aumento della richiesta della domanda funzionale, oppure può essere indotta da stimoli ormonali, quindi ci sono ormoni o fattori di crescita che possono spingere una cellula a diventare ipertrofica.

• Ipertrofia muscolare: lo stimolo più comune è un aumento carico di lavoro, l’aumento delle dimensioni è dovuto ad un ingrossamento delle singole fibre muscolari, in riposta ad un’aumentata domanda che determina un aumento di tutta la dimensione del muscolo.
• Muscolo striato cardiaco: le cellule che hanno limitata capacità di dividersi, sotto stimolo vanno incontro ad ipertrofia, si aumenta la sintesi di proteine con conseguente aumento di numero dei miofilamenti, determinando un incremento della forza che ogni miocita riesce a produrre potenziando quindi la capacità di lavoro di tutto il muscolo.
• Ormonale: quello che succede durante la gravidanza è particolare in quanto l’aumento delle dimensioni dell’organo (utero) è dovuto al fatto che aumenta di dimensioni in quanto le cellule muscolari lisce dell’utero subiscono due adattamenti diversi uno è l’ipertrofia, l’altro è un aumento in termini numerici delle cellule (iperplasia). Le cellule muscolari lisce dell’utero hanno uno stimolo preciso ed è di natura fisiologica e ormonale. Ci sono degli ormoni che sono sessuali femminili (estrogeni) che agiscono su queste cellule muscolari lisce dell’utero attraverso specifici recettori (recettori estrogenici) e il legame che c’è tra questi fa sì che queste cellule rispondano con delle modificazioni sia funzionali che strutturali. Funzionali perché aumentano in termini di numero, strutturali perché vanno incontro ad un aumento delle dimensioni.

• Patologica: sono indotte dall’ambiente esterno che sottopone a sforzi la cellula. Un esempio è l’aumento di volume del cuore causato, nel caso di ipertensione o difetti delle molecole cardiache da un sovraccarico emodinamico. Questo sovraccarico può generare un aumento di volume di tutto l’organo che è determinato dall’aumento di volume delle singole cellule miocardiche (miociti= cellule che non sono in grado di dividersi) che da normali aumentano di dimensioni, diventando ipertrofiche.

Meccanismi dell’ipertrofia cardiaca

La maggior parte delle conoscenze sull’ipertrofia è stata effettuata su studi fatti sul cuore, è stato fondamentale studiare l’ipertrofia cardiaca perché oltre un certo limite questa non riesce più a rispondere all’aumentato carico di lavoro emodinamico e quindi porta ad una serie di patologie ad essa correlate: aritmie- insufficienza cardiaca-morte. I meccanismi che innescano l’ipertrofia cardiaca: nella patogenesi molecolare dell’ipertrofia cardiaca sono coinvolte diverse vie di trasduzione del segnale (come l’attivazione).